劉涵靜，羅天友

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）腦炎是自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis,AE）最常見的一種類型。該病起病急，臨床癥狀重，近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI有異常信號表現(xiàn)。不少研究認為，高級MRI是對該病影像學(xué)表現(xiàn)及病理和病理生理學(xué)認識的有效補充，可為其診斷及預(yù)后評估提供有效幫助。本文對近年來抗NMDAR腦炎MRI研究進展作一綜述，旨在提高對該病的認識。

1 臨床概述

抗NMDAR 腦炎為最常見的AE，約占所有AE 的80%[1]。該病多見于兒童、青年，女性多于男性，目前全球報道的抗NMDAR腦炎發(fā)病率明顯上升，在青年人中其發(fā)病率甚至超過了病毒性腦炎（viral encephalitis, VE）[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)有多種因素可觸發(fā)抗NMDAR 腦炎的發(fā)生，并可分為伴腫瘤型與不伴腫瘤型。約25%的患者伴發(fā)腫瘤，這些腫瘤可以是卵巢畸胎瘤、小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、慢性粒細胞白血病和子宮腺癌等[5-8]，其中卵巢畸胎瘤是抗NMDAR腦炎最常伴發(fā)的腫瘤，以成熟畸胎瘤多見[9-10]。不伴腫瘤型可見于病毒和寄生蟲感染，也可見于炎性脫髓鞘患者，其中以單純皰疹病毒感染與其關(guān)系最密切[11-15]。此外，近期有文獻[16-17]報道COVID-19感染合并抗NMDAR腦炎的病例。

抗NMDAR 腦炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，疾病過程大致可分為前驅(qū)期、精神癥狀期、反應(yīng)遲鈍期、多動期和恢復(fù)期五個不同階段。一般認為[18-20]，前驅(qū)期通常以非特異性流感樣癥狀為特征；精神癥狀期可出現(xiàn)冷漠、焦慮、易怒、抑郁和恐懼等情緒改變；反應(yīng)遲鈍期和多動期可交替出現(xiàn)，反應(yīng)遲鈍期常表現(xiàn)為緘默和反應(yīng)遲鈍，多動期主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙和異常運動；恢復(fù)期是一個緩慢的過程，恢復(fù)的順序常與癥狀出現(xiàn)的順序相反。約75%的患者可康復(fù)或僅遺留輕微后遺癥，另外25%的患者將會遺留嚴重殘疾甚至死亡[19]?？筃MDAR 腦炎的確診依賴于在患者腦脊液或血清中檢出相應(yīng)自身抗體。

2 常規(guī)MRI

抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診依賴于抗體檢測，但其檢測費用高、耗時長、不易普及。T1 加權(quán)成像（T1 weighted imaging, T1WI）、T2 加權(quán)成像（T2 weighted imaging,T2WI）、T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列和增強掃描T1WI等常規(guī)MRI[21]對該病的早期診斷和預(yù)后評估有一定作用。

據(jù)報道[22-24]，約23%～50%的抗NMDAR 腦炎患者首次常規(guī)MRI 檢查顱內(nèi)可見異常表現(xiàn)，異常信號可累及邊緣系統(tǒng)、大腦白質(zhì)和灰質(zhì)、小腦以及腦干，以海馬、額葉及顳葉多見。部分患者表現(xiàn)為腦內(nèi)散在異常信號，當邊緣系統(tǒng)受累時，病灶可對稱分布，而當白質(zhì)或深部灰質(zhì)受累為主時，病灶多不對稱，常呈斑片狀[25-26]。部分患者以灰質(zhì)受累為主，表現(xiàn)為局灶性皮質(zhì)異常信號，相應(yīng)腦回腫脹，鄰近腦溝變窄[27]。個別病例可存在側(cè)腦室顳角擴大、垂體病變等[23]。

抗NMDAR 腦炎腦實質(zhì)病灶在T1WI 上表現(xiàn)多不顯著，可呈等、稍低或低信號；T2WI 上呈稍高或高信號；T2 FLAIR 序列病灶顯示最佳，常呈稍高或高信號[23]。增強掃描T1WI上，部分病灶可呈“腦回狀”或斑片狀強化，部分病灶強化不明顯，當累及腦膜時可表現(xiàn)為局部腦膜增厚或腦溝內(nèi)小血管影增多[26-27]。有文獻[28]報道抗NMDAR腦炎的非典型病灶，如1例被誤診為韋尼克腦病的男性患者雙側(cè)額葉皮質(zhì)見條帶狀對稱性高信號及胼胝體壓部見對稱性“彩虹樣”高信號，鄰近腦回未見明顯腫脹；另1 例患者雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見對稱性斑片狀高信號，其MRI表現(xiàn)與肝豆狀核變性相似。

抗NMDAR 腦炎常規(guī)MRI 表現(xiàn)往往難以與AE 的其他類型進行鑒別，有研究發(fā)現(xiàn)腦膜強化在抗NMDAR 腦炎患者中更為常見，可作為急性期抗NMDAR 腦炎與電壓門控鉀通道復(fù)合體抗體腦炎的鑒別點[29]?？筃MDAR腦炎常表現(xiàn)為彌漫性腦炎，而抗γ-氨基丁酸B 型受體腦炎及抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 蛋白腦炎以邊緣葉受累為主[30]?？筃MDAR 腦炎與VE 的發(fā)病方式、臨床表現(xiàn)都很相似，但二者的治療方式和預(yù)后都不盡相同[31]，常規(guī)MRI 對早期鑒別診斷有一定價值。當病灶累及邊緣系統(tǒng)時，AE與VE病灶分布差異較明顯，AE病灶常呈對稱性分布，VE病灶常呈不對稱性分布[25]。總之，常規(guī)MRI 為診斷AE 各亞型和與VE 患者的鑒別診斷提供了有效的線索，對指導(dǎo)臨床治療有一定的意義。

常規(guī)MRI 表現(xiàn)異常與抗NMDAR 腦炎患者的預(yù)后不良及復(fù)發(fā)相關(guān)。Lei等[32]發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI表現(xiàn)異?；颊咻^常規(guī)MRI表現(xiàn)正?；颊叩暮喴字悄軝z查量表評分更低，表明常規(guī)MRI 表現(xiàn)異常患者認知功能受損更嚴重；Balu 等[33]發(fā)現(xiàn)MRI 表現(xiàn)異常是抗NMDAR 腦炎預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子，并將此項納入他們構(gòu)建的診斷抗NMDAR 腦炎1 年后神經(jīng)功能預(yù)測評估表中。Zhang 等[22]發(fā)現(xiàn)海馬受累患者隨訪期間改良Rankin 評分明顯高于海馬未受累患者，認為海馬受累是抗NMDAR 腦炎患者預(yù)后不良的重要預(yù)測因素；Feng等[34]應(yīng)用生存分析發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)MRI病灶≥3個或腦干受累的抗NMDAR腦炎患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更大。

盡管僅有部分病例顯示異常表現(xiàn)，常規(guī)MRI對抗NMDAR腦炎的診斷及預(yù)后評估仍有一定價值。當患者存在精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶障礙等神經(jīng)精神癥狀，MRI平掃顯示腦內(nèi)散在非特異性異常信號，增強掃描T1WI 上病灶無強化或呈“腦回狀”、斑片狀強化，或出現(xiàn)腦膜增厚、腦溝內(nèi)小血管影增多等表現(xiàn)時，應(yīng)考慮到抗NMDAR腦炎的可能性。當常規(guī)MRI顯示病灶個數(shù)較多或海馬、腦干受累，應(yīng)加強患者管理，以有利于改善患者預(yù)后。

3 高級MRI

3.1 結(jié)構(gòu)成像

結(jié)構(gòu)成像簡單易行，被廣泛應(yīng)用于探測多種神經(jīng)精神疾病較為隱匿的腦微結(jié)構(gòu)變化。形態(tài)學(xué)分析和容積分析作為常見的結(jié)構(gòu)成像方法，可進一步揭示抗NMDAR腦炎患者腦體積減小情況及其與認知的關(guān)系。Gomeze等[35]在一項縱向研究中應(yīng)用自動腦區(qū)分割法對25例抗NMDAR腦炎患者進行腦體積分析，發(fā)現(xiàn)患者腦總體積、小腦體積、腦干體積明顯減小。Xu 等[36]對24例急性期后抗NMDAR 腦炎患者進行基于表面的形態(tài)學(xué)分析以及海馬分割研究，發(fā)現(xiàn)患者語言網(wǎng)絡(luò)、默認網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)腦區(qū)及左側(cè)海馬角的灰質(zhì)體積減小，而且這些改變與腦炎長期后遺癥引起的認知功能障礙有關(guān)。Bartels 等[37]對38 例兒童抗NMDAR 腦炎患者進行容積MRI 分析，發(fā)現(xiàn)隨著時間推移，有抗NMDAR 腦炎病史的兒童患者表現(xiàn)出顯著的腦容量損失及皮層和皮層下灰質(zhì)減少所致的低于年齡預(yù)期的大腦發(fā)育異常。因此，當患者在隨訪過程中出現(xiàn)腦萎縮，提示更應(yīng)關(guān)注患者認知功能受損情況。由于結(jié)構(gòu)成像結(jié)果較為單一，常聯(lián)合應(yīng)用其他功能成像方法以全面揭示抗NMDAR 腦炎的結(jié)構(gòu)與功能改變。

3.2 擴散成像

擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）能檢測組織中水分子擴散運動受限的方向和程度，由于其敏感性高、掃描時間短，是臨床上最常使用的頭顱MRI 功能成像序列?？筃MDAR 腦炎大部分病灶DWI 顯示為輕度擴散受限或擴散無明顯受限，多以稍高或等信號表現(xiàn)為主，部分病例局部腦回可呈高信號，表現(xiàn)為“皮質(zhì)綢帶征”[27,38]。但由于穿透效應(yīng)的影響，可能導(dǎo)致圖像出現(xiàn)假陽性表現(xiàn)。DWI上抗NMDAR腦炎信號改變?nèi)狈α炕瘶藴?，其表觀擴散系數(shù)值的價值有待今后進一步探討。

擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）由DWI發(fā)展而來，能進一步量化水分子擴散運動中的各向異性，是評估腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的MRI 技術(shù)。Phillips 等[39]對46 例抗NMDAR腦炎患者進行DTI研究，發(fā)現(xiàn)患者存在廣泛的皮層下白質(zhì)損傷，且這類損傷與患者持續(xù)性認知障礙相關(guān)。Liang等[40]利用DTI 基于體素的分析和多變量模式分析也得出相似的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)抗NMDAR 腦炎患者右側(cè)顳中回、左側(cè)小腦中腳、右側(cè)楔前葉各向異性分數(shù)減低，左側(cè)顳中回和左側(cè)額葉平均擴散率升高，且這些改變與患者認知障礙相關(guān)。但DTI 的原理是基于水分子服從高斯分布的假設(shè)[41]，由于組織中細胞膜、神經(jīng)元和其他細胞器的存在，水分子的實際擴散服從非高斯分布，因此DTI 的擴散參數(shù)不能準確描述水分子的擴散，尤其是富含神經(jīng)元細胞和樹突的灰質(zhì)中的水分子的擴散。未來可采用更高階的擴散成像技術(shù)進一步探討抗NMDAR 腦炎患者腦灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，如擴散峰度成像[42]和神經(jīng)突起方向離散度與密度成像[43]。

3.3 灌注成像

灌注成像通常采用動脈自旋標記成像（arterial spin labeling, ASL）技術(shù)。ASL 技術(shù)簡便，且可避免血腦屏障給示蹤劑帶來的阻滯作用，通過直接示蹤動脈血水分子運動以顯示腦血流灌注情況，從而提高了腦血流量（cerebral blood flow, CBF）測量的準確性。Miao等[44]采用ASL研究發(fā)現(xiàn)，急性期抗NMDAR 腦炎患者左側(cè)島葉、左側(cè)顳上回、左側(cè)海馬、左側(cè)蒼白球以及雙側(cè)殼核和尾狀核CBF 升高，雙側(cè)楔前葉和雙側(cè)枕葉CBF 降低。同時，與健康對照組比較，存在精神行為異常的抗NMDAR 腦炎患者左側(cè)島葉CBF 減低，右側(cè)楔前葉、雙側(cè)距狀裂周圍皮層、雙側(cè)舌回的CBF 升高，作者認為這些改變可作為抗NMDAR 腦炎患者精神行為異常的預(yù)測因子。此外，研究發(fā)現(xiàn)恢復(fù)期抗NMDAR腦炎患者由于血管彈性下降，ASL檢查可顯示為全腦總CBF、左側(cè)中央前回以及雙側(cè)額下回CBF 減低[45]，提示恢復(fù)期患者即使臨床癥狀好轉(zhuǎn)仍存在血流灌注受損。因此，CBF檢測可以作為抗NMDAR腦炎患者早期診斷及監(jiān)測病情發(fā)展過程的指標之一。但該序列易受血液流動、磁化傳遞效應(yīng)等因素的影響，且對運動造成的誤差較為敏感，容易造成結(jié)果的偏差[46]。目前已開發(fā)出ASL的衍生技術(shù)，如供血區(qū)ASL 可對感興趣血管進行選擇性標記，3D-ASL 可得到具有更高空間分辨率的影像，這些技術(shù)的應(yīng)用可從更細微、更直觀的角度探測抗NMDAR腦炎血流灌注的改變。

3.4 功能磁共振成像

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）主要分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)fMRI，可為大腦功能和心理活動提供生態(tài)學(xué)上的有效視角，但由于無法客觀監(jiān)控受試者的行為任務(wù)表現(xiàn)，不符合研究內(nèi)容的心理活動可能會導(dǎo)致結(jié)果的偏差。

目前，將任務(wù)態(tài)fMRI 應(yīng)用于抗NMDAR 腦炎的研究較少。一項收集了抗NMDAR 腦炎患者完成情景記憶任務(wù)時的數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，較健康對照組，在神經(jīng)水平上，患者在記憶編碼過程中表現(xiàn)出雙側(cè)海馬/海馬旁回、右側(cè)顳上回和右側(cè)丘腦更高的腦激活，而在行為水平上，患者的記憶功能表現(xiàn)較差。在記憶編碼過程中，左側(cè)海馬/海馬旁回的大腦激活程度越高，患者的記憶能力就越差[47]。這些觀察增強了我們對人腦中NMDAR 功能障礙的理解。任務(wù)態(tài)fMRI 能直接在受試者接受MRI掃描時評估其認知心理水平，但該方法更依賴于受試者的配合，實施難度更大，因此目前主要應(yīng)用靜息態(tài)fMRI 方法研究抗NMDAR腦炎。

靜息態(tài)fMRI 可通過特定指標反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動（neuronal spontaneous activity, NSA）和腦功能活動（brain functional activity, BFA）的強度[48]，功能連接（functional connection, FC）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）分析是常見的研究腦功能改變的方法。FC可檢測出不同空間位置腦區(qū)瞬間神經(jīng)活動的相關(guān)性[49]，ReHo 可反映局部腦區(qū)NSA在同一時間序列強度改變的相似程度[50]。Cai等[51]通過FC分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR 腦炎患者的雙側(cè)扣帶回后部、左側(cè)楔前葉、雙側(cè)小腦的NSA和BFA減低，且這些改變與認知障礙和情緒調(diào)節(jié)受損相關(guān)；他們還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)扣帶回后部與初級視皮層的FC 升高，并認為這可能是機體通過增強與記憶相關(guān)的視覺腦區(qū)的活動來代償改善記憶功能所致。Li 等[52]利用fMRI 構(gòu)建了一個功能性網(wǎng)絡(luò)，通過分析網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的拓撲結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)島葉是抗NMDAR 腦炎患者功能性腦網(wǎng)絡(luò)的中樞，其FC 受損影響了頂葉的功能，從而干擾信息的維持、傳輸和反饋，導(dǎo)致患者認知能力下降。Wu 等[53]應(yīng)用ReHo 分析結(jié)合多變量模式分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR 腦炎患者雙側(cè)小腦后葉、小腦前葉、頂下小葉、中腦、尾狀核及右側(cè)額上回、顳中回、左側(cè)額中回的ReHo 值降低，他們還建立了抗NMDAR 腦炎患者的全腦ReHo 模式空間分布特征，此分類模型的準確率可達76.83%。此外，結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法（如隱馬爾可夫模型）研究FC 在時間上的波動，以此研究大腦動力學(xué)的方法是當前的研究熱點[54-55]，但該方法目前尚未應(yīng)用于抗NMDAR腦炎的相關(guān)研究中。

3.5 磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）分析可在活體內(nèi)檢測生化和代謝物質(zhì)，可早期檢測到腦代謝異常?；?H 的MRS 技術(shù)在腦科學(xué)研究中應(yīng)用較多，常用于腦損傷、腦瘤等疾病的診斷和分級，但抗NMDAR 腦炎的相關(guān)研究中應(yīng)用較少，多以個案形式報道[56-57]。既往報道的抗NMDAR腦炎患者的MRS 信號特征相似，其異常信號區(qū)較對側(cè)正常腦組織比較，均表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate,NAA）峰降低，膽堿（choline, Cho）峰升高，導(dǎo)致Cho/NAA 比例倒置。NAA 峰的降低提示神經(jīng)元功能活動減低，Cho 峰升高提示細胞破壞或細胞密度增高[58]，但此類特征也可見于炎癥、感染和腫瘤性疾病，特異性較低。目前MRS對抗NMDAR腦炎的診斷價值有待進一步評估，未來還需更大規(guī)模的臨床試驗以提高對該病的認識。但由于需要預(yù)先設(shè)置感興趣區(qū)，MRS難以檢測全腦廣泛的代謝改變，可結(jié)合其他適用于全腦的高級MRI，以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)的微小改變。

3.6 影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)

影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)是目前的前沿?zé)狳c，可挖掘病灶和全腦的深層特征，但模型的泛化能力很大程度依賴大樣本的數(shù)據(jù)，而抗NMDAR 腦炎屬于罕見病，收集相對困難。多中心研究可在一定程度上解決該問題，然而目前應(yīng)用此類方法的抗NMDAR腦炎相關(guān)研究仍極少。Xiang等[59]建立了一個結(jié)合臨床變量、深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)特征的融合模型，以預(yù)測成人抗NMDAR 腦炎患者的早期功能結(jié)果。他們開發(fā)了用單個或組合的4個臨床MRI 序列（T1WI、T2WI、T2 FLAIR序列和DWI序列）訓(xùn)練的5 個深度學(xué)習(xí)和放射組學(xué)模型，以及一個用臨床變量訓(xùn)練的臨床模型，以預(yù)測抗NMDAR 腦炎的預(yù)后。結(jié)果顯示融合模型的預(yù)測性能顯著優(yōu)于單獨的深度學(xué)習(xí)、影像組學(xué)和臨床模型。與所有單序列模型相比，深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的多序列模型具有更高的受試者操作特征曲線下面積值和準確度。

綜上所述，高級MRI進一步發(fā)現(xiàn)和解釋了部分抗NMDAR腦炎患者常規(guī)MRI 表現(xiàn)正常而臨床癥狀嚴重或預(yù)后較差的原因。這些技術(shù)各有優(yōu)缺點，合理聯(lián)合應(yīng)用各項技術(shù)是加深對該病影像學(xué)表現(xiàn)及病理和病理生理學(xué)改變的認識的有效補充，如Wang 等[60]應(yīng)用形態(tài)學(xué)分析方法結(jié)合DTI 和fMRI 構(gòu)建了抗NMDAR腦炎的多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者功能網(wǎng)絡(luò)僅有細微變化，而形態(tài)網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變較為顯著，為抗NMDAR腦炎提供了特征性多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能障礙的全面視圖。

4 總結(jié)和展望

抗NMDAR 腦炎是一種發(fā)病率逐年上升的自身免疫性疾病，可伴發(fā)于腫瘤（以卵巢畸胎瘤多見）或繼發(fā)于感染性病變（以單純皰疹病毒性腦炎多見），臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，確診依賴于在患者腦脊液和（或）血清中檢出相應(yīng)自身抗體。近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI 有異常信號表現(xiàn)，但缺乏特異性。高級MRI技術(shù)可從多角度揭示抗NMDAR 腦炎的病理和病理生理學(xué)改變，有助于提高對該病的認識。然而，目前對抗NMDAR 腦炎研究的樣本量均不大，大部分研究也未對不同病程、不同用藥方式進行分組，未來應(yīng)著眼于在大樣本的基礎(chǔ)上，采用多模態(tài)多參數(shù)MRI技術(shù)進行深入研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。