韓曄，任靜*，肖遵健，焦建華，秦衛(wèi)軍，曹琪，宦怡

前列腺癌（prostate cancer, PCa）的發(fā)病率在我國(guó)位于男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第一位[1]。在最新版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）PCa 分期指南中，N 分期依據(jù)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為N0和N1[2]，但N1期患者的預(yù)后仍存在差異[3]。Gleason評(píng)分是判斷PCa惡性程度的病理依據(jù)[4]，2014 年，國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)（International Society of Urology Pathology, ISUP）會(huì)議提出將Gleason 評(píng)分進(jìn)一步分為5個(gè)等級(jí)，從而制訂了ISUP分級(jí)，進(jìn)一步明確了Gleason評(píng)分的臨床意義[5]。同為N分期，頭頸部鱗癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)狀態(tài)加入了“淋巴結(jié)包膜外侵犯（extranodal extension, ENE）”用以細(xì)化N分期[6]。此外，近年來(lái)不斷有研究認(rèn)為在鼻咽癌、膀胱癌、子宮頸癌、胰腺癌、直腸癌等多種惡性腫瘤中出現(xiàn)ENE提示預(yù)后不良[7-11]。術(shù)前ENE 的診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查，HNSCC中影像診斷ENE（radiologic ENE, rENE）研究較為成熟[12-15]。故本文借鑒HNSCC中已形成共識(shí)的rENE的影像學(xué)征象，探究PCa 治療前rENE+患者與其Gleason評(píng)分、ISUP分級(jí)分組的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心研究，回顧性分析了空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院2017年1月1日至2021年6月30日符合下列標(biāo)準(zhǔn)的患者病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診PCa 患者；（2）首診時(shí)在本院進(jìn)行了MRI檢查；（3）PCa根治術(shù)后診斷N1期或MRI診斷存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI圖像有明顯的呼吸、運(yùn)動(dòng)偽影；（2）穿刺活檢或術(shù)后證實(shí)，非前列腺腺癌，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等；（3）同時(shí)存在其他部位的原發(fā)性腫瘤；（4）MRI檢查前已進(jìn)行治療。原發(fā)灶的Gleason 評(píng)分、ISUP 分級(jí)分組以術(shù)后病理結(jié)果為依據(jù)，未行手術(shù)的病例以超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸穿刺組織活檢（transrectal prostate ultrasound,TRUS）最高評(píng)分為依據(jù)。病例納排流程見(jiàn)圖1。本文經(jīng)西京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：KY20203055-1。

圖1 納排標(biāo)準(zhǔn)流程圖。Fig.1 Flow chart of inclusion and exclusion standards.

1.2 MRI圖像采集

MRI 檢查采用GE 750 超導(dǎo)型3.0 T MRI 掃描儀，8通道腹部相控陣線圈，掃描序列及參數(shù)為：（1）冠狀位T2WI 抑脂，采用快速翻轉(zhuǎn)恢復(fù)快速自旋回波（fast recovery fast spin-echo, FRFSE）序列，TR 5596 ms，TE 102 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，視野（field of view, FOV）200 mm×200 mm，矩陣288×244，激勵(lì)次數(shù)（number of excitations, NEX）4；（2）軸位T2WI，采用FRFSE序列，TR 5285 ms，TE 115 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣288×224，NEX 4；（3）軸位T1WI，采用快速反轉(zhuǎn)回波（fast spin-echo,FSE）序列，TR 600 ms，TE 6.7 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，矩陣288×224，NEX 4；（4）軸位擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI），采用平面回波成像（echo planar imaging, EPI）序列，TR 5036 ms，TE 86 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，F(xiàn)OV 280 mm×280 mm，矩陣256×160，NEX 1，b 值0、1500 s/mm2?？傮w掃描時(shí)間為18 min 34 s。

1.3 影像學(xué)分析

本研究納入病例為病理證實(shí)PCa患者，根治術(shù)后確診N1 期患者及MRI 診斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[16-19]，符合下列征象之一，判定為影像診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：（1）淋巴結(jié)增大，短徑＞10 mm；（2）淋巴結(jié)融合或中央壞死；（3）淋巴結(jié)侵犯鄰近組織。

ENE已納入HNSCC臨床分期指南中。本研究依據(jù)HNSCC對(duì)rENE的相關(guān)研究[20-22]判定rENE+的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）直接征象：①轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包繞、侵犯血管；②轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵犯鄰近肌肉；③淋巴結(jié)融合；④沿淋巴結(jié)包膜見(jiàn)毛刺狀突起侵襲周?chē)?。?）相關(guān)征象：①轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壞死；②淋巴結(jié)形狀不規(guī)則。有至少一項(xiàng)直接征象或兩項(xiàng)相關(guān)征象者為rENE+組（圖2），無(wú)以上征象者為rENE-組（圖3）。

圖2 男，64歲，PCa患者，rENE+示意圖（箭），Gleason評(píng)分5+4；tPSA 值1291 ng/mL。2A：T2WI橫斷面圖像，可見(jiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)融合成團(tuán)，并包繞、侵犯鄰近血管；2B：T2WI脂肪抑制冠狀位圖像，可見(jiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)融合成團(tuán)；2C：T1WI橫斷位圖像，可見(jiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)融合成團(tuán)；2D：DWI橫斷位圖像，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)DWI信號(hào)明顯增高，提示擴(kuò)散受限，箭所示淋巴結(jié)邊界欠清。 圖3 男，74 歲，PCa 患者，rENE-示意圖（箭），Gleason 評(píng)分4+4，tPSA 值352.7 ng/mL。3A：T2WI橫斷面圖像，可見(jiàn)該淋巴結(jié)與周?chē)M織分界清晰，短徑約1.15 cm；3B：T2WI 脂肪抑制冠狀位圖像，盆腔右側(cè)閉孔內(nèi)肌旁見(jiàn)一較大淋巴結(jié)，形狀規(guī)則，與周?chē)M織分界清晰；3C：T1WI 橫斷位圖像，淋巴結(jié)邊界清晰、包膜完整，未侵犯鄰近血管；3D：DWI 橫斷位圖像，該淋巴結(jié)呈DWI 高信號(hào)，考慮轉(zhuǎn)移。PCa：前列腺癌；rENE：影像診斷淋巴結(jié)包膜外侵犯；tPSA：總前列腺特異性抗原；DWI：擴(kuò)散加權(quán)成像。Fig. 2 Male, 64-year-old, an example of PCa patient with rENE+ (arrows), Gleason score=5+4, tPSA=1291 ng/mL. 2A: Axial T2WI showed metastatic lymph nodes fused into clusters, and invading adjacent blood vessels; 2B: Coronal T2WI fat saturation (FATSAT) sequence image showed metastatic lymph nodes fused into clusters; 2C: Axial T1WI showed metastatic lymph nodes fused into clusters; 2D: Axial DWI, the DWI signal of metastatic lymph nodes was significantly increased, indicating limited diffusion, and the boundary of lymph nodes shown by arrows was not clear. Fig. 3 Male, 74-year-old, an example of PCa patient with rENE- (arrows), Gleason score=4+4, tPSA=352.7 ng/mL. 3A:Axial T2WI showed that the lymph node was clearly demarcated from the surrounding tissue, with a short diameter of about 1.15 cm;3B:Coronal T2WI fat saturation(FATSAT)sequence imaging showed a large lymph node located in the right pelvic cavity and next to the internal obturator muscle with regular shape and clear boundary with surrounding tissues; 3C: Axial T1WI showed clear lymph node boundary, complete capsule,and no invasion of adjacent vessels.3D:DWI showed that the lymph node presented hyperintense,so that metastasis was considered.PCa:prostate cancer;rENE:radiologic extranodal extension;tPSA:total prostate specific antigen;DWI:diffusion weighted imaging.

影像資料由兩名分別具有20 年和5 年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師在不知臨床診斷、治療措施及病理診斷的情況下獨(dú)立進(jìn)行征象判定，出現(xiàn)分歧通過(guò)討論達(dá)成一致。

1.4 病理分析

本文納入病例均依據(jù)《前列腺穿刺中國(guó)專家共識(shí)》[23]采用標(biāo)準(zhǔn)超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺5區(qū)13針穿刺活檢，部分病例結(jié)合MRI圖像進(jìn)行重點(diǎn)部位取樣檢查。根治術(shù)后淋巴結(jié)標(biāo)本由病理科醫(yī)生進(jìn)行連續(xù)切片檢查并評(píng)估有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Gleason評(píng)分由兩名分別具有15年和5年診斷經(jīng)驗(yàn)的病理科專業(yè)醫(yī)師評(píng)估報(bào)告。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位距）M（P25，P75）表示。兩組間各項(xiàng)參數(shù)的比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)算兩組間ISUP分級(jí)分組≤3及ISUP分級(jí)分組分別為4、5的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（relative risk,RR）值。rENE與Gleason評(píng)分和ISUP分級(jí)分組的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例入組結(jié)果

依照本研究制訂的納排標(biāo)準(zhǔn)，共納入PCa 患者90例，中位年齡69（63，75）歲。其中：rENE+ 67例，根治術(shù)后病理確診N1 19 例，影像診斷N1 期48 例；rENE-23 例，根治術(shù)后病理確診N1 期17 例，影像診斷N1 期6 例。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，患者年齡不符合正態(tài)分布，且兩組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），基線資料見(jiàn)表1。

2.2 rENE 分組與Gleason 評(píng)分、ISUP 分級(jí)分組相關(guān)性分析結(jié)果

rENE+患者Gleason 評(píng)分、ISUP 分級(jí)分組高于rENE-患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WilcoxonW=565.50、594.50，Z=-4.58、-4.77，P＜0.01，圖4）。在rENE-組中，ISUP≤3的可能遠(yuǎn)大于rENE+組（RR=17.4，95%CI：4.2～72.3），rENE+組中，ISUP 5 的風(fēng)險(xiǎn)為rENE-組的2.6 倍（RR=2.6，95%CI：1.7～4.0）（表2）。Gleason評(píng)分、ISUP分級(jí)分組與rENE+呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.547（95%CI：0.363～0.688，P＜0.01）、0.570（95%CI:0.367～0.716，P＜0.01）。

圖4 Gleason 評(píng)分、ISUP 分級(jí)與rENE 分組分布箱式圖。4A：Gleason 評(píng)分與rENE分組分布箱式圖；4B：ISUP分級(jí)分組與rENE分組分布箱式圖。Fig. 4 Box diagram of distribution of Gleason score, ISUP group in rENE+and rENE-group.4A:Box diagram of Gleason score distribution in rENE+ and rENE- groups; 4B: Box diagram of ISUP group distribution in rENE+and rENE-groups.

表2 rENE+及rENE-組ISUP分級(jí)分組頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表Tab.2 ISUP grading frequency in rENE+and rENE-groups

3 討論

多種腫瘤中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)出現(xiàn)ENE 提示預(yù)后不良[12]。HNSCC 已將其納入AJCC 分期，其rENE 的研究日臻成熟。由于目前PCa 病理報(bào)告中尚無(wú)ENE 的描述，且術(shù)前對(duì)ENE 的診斷主要依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，故本研究借鑒HNSCC診斷rENE的影像學(xué)征象，探究PCa患者rENE與Gleason評(píng)分、ISUP分級(jí)分組的關(guān)系。

3.1 PCa N1 患者與Gleason 評(píng)分、ISUP 分級(jí)分組的關(guān)系

Gleason 評(píng)分和ISUP 分級(jí)根據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)分級(jí)，在臨床上用以評(píng)估預(yù)后并指導(dǎo)治療，是判斷PCa 惡性程度的病理基礎(chǔ)[24]。本研究結(jié)果提示rENE 與Gleason 評(píng)分、ISUP 分級(jí)分組均呈正相關(guān)；與rENE-組相比，rENE+的PCa 患者原發(fā)灶Gleason 評(píng)分及ISUP 分級(jí)分組更高，rENE+患者ISUP 5 的風(fēng)險(xiǎn)是rENE-患者的2.6 倍；同時(shí)，rENE-的患者ISUP 分級(jí)分組≤3 的可能是rENE+患者的17.4 倍，提示rENE+患者PCa 的侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差。Okubo等[25]從病理角度分析了Gleason 分組與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率之間的關(guān)系，認(rèn)為ISUP 4～5 組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于ISUP 2～3 組。結(jié)合Okubo等的研究結(jié)果，原發(fā)灶Gleason評(píng)分或ISUP 分級(jí)分組越高，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大；而當(dāng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)出現(xiàn)rENE+表現(xiàn)時(shí)，PCa的侵襲性更強(qiáng)，且病理分級(jí)更高。Fleischmann等[26]依據(jù)N1期PCa 患者是否存在病理診斷ENE（pathologic ENE,pENE）分為了pENE+與pENE-組，發(fā)現(xiàn)兩組間Gleason評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果一致。

3.2 PCa與rENE

2017 年，Luchini等[27]對(duì)1113 例PCa ENE 進(jìn)行了Meta 分析，其中658 例ENE+，以風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio,HR）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ENE+與復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率（risk of recurrence, ROR）正相關(guān)，ENE 可作為PCa N 分期細(xì)化的指標(biāo)。多項(xiàng)研究認(rèn)為[28-29]，pENE與較高的Gleason評(píng)分、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的直徑、體積及個(gè)數(shù)關(guān)系密切；單因素生存分析中，pENE與患者生化復(fù)發(fā)相關(guān)。多因素生存分析中，ENE卻未納入PCa的獨(dú)立不良預(yù)后影響因素。有研究認(rèn)為[26]，由于ENE 與淋巴結(jié)直徑、Gleason 評(píng)分等關(guān)系密切，故而掩蓋了多因素分析中ENE對(duì)不良預(yù)后的影響。此外，也與納入的PCa 患者樣本量較小、隊(duì)列觀察時(shí)間較短有關(guān)。在PCa的患者診治中，術(shù)前多以超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸穿刺來(lái)評(píng)定Gleason 評(píng)分及ISUP 分級(jí)。穿刺活檢有創(chuàng)，且對(duì)患者的住院時(shí)間、身體條件等有一定的要求。而本研究結(jié)果提示，在無(wú)創(chuàng)的MRI 檢查中出現(xiàn)rENE+征象，其PCa 惡性程度較高、ISUP 分級(jí)為5 的風(fēng)險(xiǎn)較大，從而在尚未穿刺活檢的情況下為臨床診療提供更多的信息。

3.3 其他相關(guān)因素

本文對(duì)rENE與PCa Gleason評(píng)分、ISUP分級(jí)分組進(jìn)行了直線相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)分別為0.547、0.570，rENE與PCa的病理分級(jí)正相關(guān)，提示rENE可在一定程度上預(yù)測(cè)PCa病理惡性程度。本研究對(duì)rENE+與rENE-兩組患者的T 分期、PSA 水平等均進(jìn)行了Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些因素也是PCa病理分級(jí)及預(yù)后的影響因素，進(jìn)一步說(shuō)明了當(dāng)出現(xiàn)rENE+征象時(shí)，PCa 的侵襲性較強(qiáng)，惡性程度較高。此外，本研究中根治術(shù)后確診N1期的rENE+患者占比低，更多的患者為MRI 診斷N1 期伴rENE+，這是因?yàn)榇藭r(shí)部分患者已失去根治術(shù)的機(jī)會(huì)，轉(zhuǎn)而進(jìn)行放化療。在擬合的相關(guān)曲線中，Gleason評(píng)分與ISUP分組分別集中在7～10、3～5組中，這是由于研究對(duì)象為N1期PCa患者，已屬Ⅳ期、高危組，病理分級(jí)的本底較高。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一些局限性。（1）樣本量不夠大，未來(lái)可聯(lián)合多中心進(jìn)行進(jìn)一步的大樣本探究；（2）本研究納入的部分患者因已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，故病理分級(jí)采用穿刺活檢標(biāo)本，這與進(jìn)行了根治術(shù)的那一部分患者在Gleason 評(píng)分與病理分級(jí)之間可能會(huì)有一定的誤差；（3）由于納入病例時(shí)間為2017 至2021 年，患者五年生存率較高，故而未行生存分析。

綜上所述，rENE 與PCa 患者Gleason 評(píng)分、ISUP分級(jí)分組正相關(guān)，相較于rENE-患者，rENE+患者的PCa 原發(fā)灶惡性程度更高，侵襲性更強(qiáng)，rENE 有望用于無(wú)創(chuàng)評(píng)估PCa患者的惡性程度和預(yù)后。

作者利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。