康曉萌，李華兵

腦小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）是最常見的慢性進行性血管疾病，主要影響供應大腦白質(zhì)和深層結(jié)構的穿支小動脈、毛細血管和小靜脈[1]。血管性認知障礙（vascular cognitive impairment, VCI）主要由血管危險因素和腦血管疾病引起，包括廣泛的認知障礙[2]。CSVD 導致25%的卒中和45%的癡呆事件，患病率隨年齡增長而增加，影響著約50%的50歲以上人群及近100%的90歲以上人群[3]。事實上，與年齡相關的認知障礙通常是由同時發(fā)生的血管和神經(jīng)退行性疾病驅(qū)動的，在一項臨床-病理學人群研究中，大多數(shù)參與者在死亡時至少有兩種伴隨的神經(jīng)病理學，最常見的是神經(jīng)退行性疾病和血管疾病[4]。近年來，神經(jīng)影像學飛速發(fā)展，越來越多的成像技術應用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的診斷和病理機制探索，這些技術定量和定性地顯示神經(jīng)退行性疾病的病理和生理改變。本文從CSVD的影像標志物與VCI的關系以及CSVD 的腦損傷機制對CSVD 的神經(jīng)影像學發(fā)展進行綜述，從影像的視角為CSVD的臨床診斷提供依據(jù)。

1 CSVD影像標志物與VCI的關系

CSVD 是導致VCI 的主要原因之一，目前CSVD 的診斷主要依靠臨床癥狀及影像學特征，頭顱MRI 是臨床評估CSVD 的金標準。盡管CSVD 的發(fā)病機制多種多樣，但是具有相似的神經(jīng)影像學標志物，根據(jù)2013 年國際神經(jīng)影像學的新規(guī)范，包括近期皮層下小梗死、假定血管起源的腔隙灶、假定血管起源的腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血以及腦萎縮[5]?，F(xiàn)就CSVD的神經(jīng)影像學標志物與VCI的關系進行歸納總結(jié)。

1.1 近期皮層下小梗死

近期皮層下小梗死（recent small subcortical infarcts,RSSI）也稱為腔隙性腦梗死（lacunar infarction, LI），常見于丘腦、橋腦以及基底節(jié)等部位。RSSI 指發(fā)生在穿支動脈供血區(qū)，在影像學上多表現(xiàn)為直徑小于20 mm的類圓形的皮質(zhì)下小梗死病灶，T1WI 呈現(xiàn)低信號，T2WI 和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列為高信號，在擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列表現(xiàn)為高信號，表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）圖為低信號[6]。目前認為LI，尤其是多發(fā)性LI與VCI密切相關，主要以執(zhí)行功能受損、信息處理速度減慢為主。LI 的關鍵部位通常指額葉、顳葉及枕葉皮質(zhì)下、尾狀核、丘腦、海馬、穹窿、內(nèi)囊前肢及膝部等。研究表明，當發(fā)生RSSI 時，主要損傷腦白質(zhì)纖維結(jié)構及功能，對額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)均有影響，且兩者為正向效應關系，同時影響丘腦-皮質(zhì)紋狀體-皮質(zhì)環(huán)路，導致VCI 發(fā)生[7]。另外，LI 的數(shù)目對認知功能的影響可能比病灶體積更大，這可能與小的多發(fā)皮質(zhì)下梗死灶更易破壞神經(jīng)傳導通路，其造成的損害具有乘法效應，而非簡單的加法效應有關[8]。

1.2 腦白質(zhì)高信號

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities, WMH）是腦白質(zhì)病變的最常見類型，通常在T2WI 和FLAIR 序列上表現(xiàn)為高信號，T1WI 上常表現(xiàn)為雙側(cè)對稱或不對稱的斑片狀等或低信號。白質(zhì)微結(jié)構的完整性可以通過擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）進行定量測量，WMH 患者的認知障礙與白質(zhì)微結(jié)構破壞有關，可能包括皮質(zhì)-皮質(zhì)下通路的“斷開”[9]。有文獻認為[10]，WMH 是VCI 的獨立危險因素，WMH的嚴重程度和位置與認知障礙的發(fā)生和進展密切相關，還指出WMH 可能出現(xiàn)在認知功能障礙的臨床癥狀之前。最近，一項納入36 項前瞻性研究的Meta 分析發(fā)現(xiàn)WMHs 可使認知障礙和全因性癡呆風險增加14%，WMHs 既可以增加老年性癡呆的風險，又可以增加血管性癡呆的風險，還發(fā)現(xiàn)腦室旁的WMH與全因性癡呆密切相關[11]。Dounavi等[12]提出利用FLAIR序列圖像獲得WMH 的紋理特征，可以與WMH 的體積共同反映WMH 的嚴重程度，也可能作為CSVD 的敏感指標。最近，一項新的分類方法將WMH 分為四型：T1 低信號腦室旁/深部WMH、非T1 低信號腦室旁/深部WMH，研究發(fā)現(xiàn)，伴有T1低信號的WMH與較差的認知能力相關，而伴有腦室旁T1 低信號的WMH 與認知障礙顯著相關[13]。

1.3 血管周圍間隙

血管周圍間隙（perivascular space, PVS）也被稱為Virchow-Robin 空間，是腦內(nèi)穿支動脈周圍的充滿腦脊液的腔隙，參與大腦廢物清除和神經(jīng)周圍淋巴引流，是血管功能障礙、神經(jīng)退行性改變和神經(jīng)炎癥的早期預警信號[14]。影像學檢查中可見的PVS 即為擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space, EPVS），EPVS不僅是CSVD的神經(jīng)影像學標志物，它的出現(xiàn)還表明大腦淋巴系統(tǒng)功能受損，與血腦屏障破壞有關[15]，這些均與VCI發(fā)生發(fā)展關系密切。EPVS的位置可能與CSVD病變的類型有關，基底節(jié)區(qū)的EPVS與腦深支小動脈硬化和皮質(zhì)下VCI有關；而半卵圓中心的EPVS與腦淀粉樣血管病和阿爾茨海默病相關[16]。Ding 等[17]在針對2612 名老年人的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)EPVS的陽性率為16.2%，EPVS與RSSI、WMH和CMB的進展以及信息處理速度的下降有關，并且在5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)EPVS陽性使血管性癡呆的風險增加了四倍以上。一項研究[18]中假設EPVS與老年人的蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）量表分數(shù)呈負相關，與WMH體積呈正相關，招募了111名老年人接受神經(jīng)影像學檢查和MoCA測試，結(jié)果表明，EPVS（特別是位于半卵圓中心的）可能是與CSVD相關的認知功能障礙的重要神經(jīng)影像學標志物。

1.4 腦微出血

腦微出血（cerebral microbleed, CMB）常出現(xiàn)在皮層、皮層下交界處以及大腦半球、腦干、小腦的深部白質(zhì)、灰質(zhì)區(qū)。在T2加權梯度回波及磁敏感序列表現(xiàn)為小的類圓形均勻低信號，直徑多在2～5 mm，最大可達到10 mm。Valenti等[19]得出CSVD患者CMB獨立于其他神經(jīng)影像學特征，CMBs的總數(shù)量和位置與注意力、執(zhí)行功能和語言流暢能損害有關。CMB引起的VCI診斷是一種排除性診斷：CMB在認知正常的老年人中也很常見，而與高血壓血管病相關的CMB 可見于深核和腦干，阿爾茨海默病患者則通常位于腦葉[20]。最近，一項納入688名有癥狀的CSVD患者的研究[21]，使用腦觀察者微出血量表（Brain Observer Microbleed Rating Scale, BOMBS）對CMB進行分級，簡短記憶和執(zhí)行測試（Brief Memory and Executive Test, BMET）進行神經(jīng)心理學評估，在調(diào)整了WMH嚴重程度、LI數(shù)量和其他混雜因素后，發(fā)現(xiàn)CMB 的存在及數(shù)量均與認知功能障礙顯著相關，尤其是與執(zhí)行功能和處理速度受損，這表明了CMBs 在確定VCI中的因果作用。

隨著結(jié)構和功能成像技術的應用發(fā)展，研究者對CSVD 有了新的理解，認為CSVD是一個全腦性疾病[22]，是一個動態(tài)的且高度可變的過程[23]，CSVD 影像標志物的數(shù)量和部位與認知功能障礙的損傷程度關系密切，單個影像標志物無法反映CSVD整體的嚴重程度，為了更加全面地評估多種影像學標志物的疊加效應對腦損傷的作用，學者提出了CSVD 影像總負荷的概念。一項基于社區(qū)的前瞻性研究[24]發(fā)現(xiàn)，CSVD 影像學標志物的累計與認知功能下降顯著相關，具有超過三個CSVD 標志物的個體發(fā)生癡呆的風險明顯提高，基于LI、WMH、PVS、CMB 存在的高CSVD 總負荷更有助于預測認知能力的下降。通過量化CSVD 總負荷發(fā)現(xiàn)，CSVD 影像學標志物綜合測量的意義遠超單的CSVD 影像標志物，對認知功能下降的監(jiān)測更加敏感，可作于VCI的影像學標志物[25]。研究指出[26]，CSVD相關認知障礙以視空間及執(zhí)行能力受累為特點，影像學負荷評分與認知功能受損正相關。

2 CSVD的腦損傷機制和神經(jīng)影像學

CSVD存在許多腦損傷機制，包括血腦屏障功能障礙、血管反應性受損、血管硬化、廢物清除率降低、少突膠質(zhì)細胞功能障礙、白質(zhì)疏松、缺血、炎癥、髓鞘損傷和繼發(fā)性神經(jīng)變性等[27]。這些腦損傷機制的復雜性與大動脈疾病形成鮮明對比，大動脈疾病的腦損傷幾乎完全由血栓栓塞引起，導致腦缺血或梗死。而CSVD 的診斷和研究受動脈和靜脈太小，無法在體內(nèi)直接可視化的影響，必須通過基于相關腦損傷模式的推理來診斷。接下來將從腦血流量、血管反應性、血腦屏障通透性、微梗死及大腦連通性幾方面分析CSVD 早期階段的改變及進展。

2.1 腦血流量

大腦功能嚴重依賴于代謝需求、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的適當輸送以及細胞廢物的清除之間的密切匹配，這種匹配需要持續(xù)調(diào)節(jié)腦血流量（cerebral blood flow, CBF），CSVD 與低CBF有關[28]。一項針對24 項橫斷面研究的系統(tǒng)評價[29]發(fā)現(xiàn)，更嚴重的WMH負荷與較低的全腦、灰質(zhì)和白質(zhì)CBF相關。目前不太清楚的是低CBF 是WMH 的原因還是后果。支持腦灌注不足是WMH 病因的研究指出，WMH 區(qū)域的CBF 值平均比正常表觀的腦白質(zhì)（normal appearing white matter, NAWM）區(qū)域低26%，這表明病變區(qū)域的灌注不足，血腦屏障損傷和低灌注出現(xiàn)在WMH 和NAWM 中，NAWM 臨近WMH 中的CBF 較低與WMH 的進展和白質(zhì)的更大結(jié)構損傷有關[30]。一項關于CSVD 白質(zhì)高信號負荷、腦血流量和轉(zhuǎn)運時間之間關聯(lián)的Meta 分析[31]指出，WMH 的CBF低于NAWM，WMH 負荷較重患者的CBF 低于WMH 負荷較輕患者，這表明WMH 可以代表比整體低灌注更嚴重的局灶性灌注不足區(qū)域，這有助于進一步了解CBF與WMH進展的因果關系。三維動脈自旋標記（3D arterial spin labeling, 3D-ASL）可以進行CBF量化，WMH患者的CBF異常先于微結(jié)構變化，這可能是由于白質(zhì)微結(jié)構的完整性需要維持CBF[32]。

2.2 血管反應性

血管反應性（vascular reactivity, CVR）被定義為增強CBF以適應代謝需求增加（即神經(jīng)元激活）或血管舒張刺激（例如吸入的CO2）的能力，CO2吸入實驗可用于評價CVR。CVR受損可導致陣發(fā)性局部缺血、白質(zhì)脫髓鞘和皮質(zhì)微梗死。一項研究[33]指出，較低的CVR、較高的靜脈搏動和較低的枕大孔腦脊液每搏輸出量表明動態(tài)血管功能障礙，是PVS和WMH發(fā)展的基礎，這為微血管功能障礙和腦脊液動力學的進一步探索提供了方向。越來越多的研究使用血氧水平依賴腦功能成像（blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）或ASL灌注成像以及使用更具可比性的CO2刺激來評估CVR。研究發(fā)現(xiàn)，NAWM中CVR的降低可能先于WMH的發(fā)生[34]，NAWM CVR的降低與白質(zhì)完整性的進一步破壞有關[35]。目前，有研究[36]開發(fā)了一種血管轉(zhuǎn)換功能的方法用于分析CVR-BOLD，以消除和量化時序和幅度CVR 特性，還有研究[37]提出了使用BOLD-fMRI 結(jié)合呼氣末CO2變化的CVR，進一步完善CVR圖像的時間和空間分析，這些都能更好地評估血管性能，為更好地研究CSVD的臨床生物標志物提供了新方法。

2.3 血腦屏障通透性

血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）功能障礙在CSVD中起關鍵作用，血液成分的外滲可能導致局部血管變化和彌漫性腦組織損傷。用于量化BBB功能的最常見的神經(jīng)影像學方法就是利用動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)，WMH中較低的泄漏率與較大的WMH體積相關[38]。在一項研究[39]中使用DCE-MRI量化CSVD患者BBB泄漏率和空間范圍，將80名臨床確診CSVD患者與40名匹配年齡和性別的對照組進行比較，數(shù)據(jù)顯示CSVD患者的NAWM、WMH 和皮層灰質(zhì)區(qū)域的泄漏量明顯更大，而兩組在任何區(qū)域的滲漏率無顯著差異，這表明BBB功能障礙在CSVD患者中明顯存在，CSVD患者的BBB 泄漏在空間上更廣泛。研究指出BBB 通透性增加和白質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細胞活化增加在散發(fā)性CSVD 的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，且區(qū)域不重合，這意味著他們在空間上是不同的過程[40]。Kerkhofs等[41]對CSVD 患者進行了超過2 年的隨訪得出，較高的BBB 滲漏率與認知能力下降有關，尤其是在執(zhí)行能力方面，這強調(diào)了BBB 功能障礙在CSVD 的病理生理學和臨床進展中的關鍵作用。

2.4 腦微梗死

腦微梗死（cerebral microinfarct, CMI）是最普遍的腦梗死類型，肉眼不可見，在高分辨MRI和DWI上可見。根據(jù)尸檢研究[42]，CMI 可能是與認知障礙關系最密切的單一SVD 病變類型，在CSVD患者，包括高血壓性CSVD、腦淀粉樣變性（cerebral amyloid angiopathy, CAA）和遺傳性CSVD中，皮質(zhì)-皮質(zhì)下微梗死亦相當常見。CMI的位置可能與潛在的動脈病變有關，皮質(zhì)微梗死與CAA相關，而皮質(zhì)下微梗死與高血壓相關。CMI僅在急性期時在DWI上表現(xiàn)為高信號，ADC圖中表現(xiàn)為低信號，因此很難確定CMI的總數(shù)。研究表明[43]，即使監(jiān)測到單個CMI也表明存在著數(shù)百個甚至數(shù)千個CMI，這些廣泛分布的病變對大腦皮層的累積效應可能對VCI的發(fā)展有著重大貢獻。識別體內(nèi)微梗死的能力可以極大地增加我們對微梗死與認知的關系以及對微梗死的范圍和解剖分布的理解。常規(guī)的1.5 T 或3.0 T 的MRI一般檢測不到CMI的存在，隨著高分辨MRI 的使用，最近的7 T成像可使CMI可視化，這將有利于我們進一步探索CSVD的發(fā)生發(fā)展及臨床結(jié)局。

2.5 大腦連通性

從腦網(wǎng)絡的視角看，不同的大腦區(qū)域雖然在空間上很遙遠，但在結(jié)構和功能上是相互聯(lián)系的，并且相互作用以促進大腦功能[44]。在神經(jīng)影像學中，大腦連通性這個概念是指測量不同大腦區(qū)域之間的結(jié)構和（或）功能關系[45]。多模態(tài)MRI技術迅速發(fā)展，靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）和DTI成為研究大腦連通性的重要技術。在腦區(qū)間信息交流中，完整的腦白質(zhì)纖維束發(fā)揮著十分重要的作用，DTI技術能對纖維束完整性實現(xiàn)較為理想的評估，在CSVD應用廣泛。一項研究[46]通過DTI 技術對參與者進行評估，發(fā)現(xiàn)CSVD 負擔的增加與大腦結(jié)構性網(wǎng)絡的整合減少和分離增加之間顯著相關，這說明CSVD 中白質(zhì)完整性的廣泛損害和結(jié)構網(wǎng)絡連接的破壞。Lu等[47]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，缺血性腦白質(zhì)疏松癥患者表現(xiàn)出廣泛的白質(zhì)完整性的破壞，主要是在額葉-皮層下和邊緣系統(tǒng)區(qū)域，這些結(jié)構連接性的改變與認知障礙相關。rs-fMRI可以揭示腦連接功能障礙的模式，一項系統(tǒng)評價概述了最近對CSVD 患者進行rs-fMRI 研究的方法和結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與CSVD相關的模式包括大腦網(wǎng)絡內(nèi)部和之間的連接受到干擾，并在疾病早期增加功能連接，為CSVD 中認知障礙的功能斷開模型提供了進一步的證據(jù)[48]。研究[49]表明默認模式網(wǎng)絡的功能連接性和結(jié)構連接性的變化是造成WMH相關認知障礙的原因，還有研究[50]發(fā)現(xiàn)，具有較高WMH負荷的受試者在涉及默認模式網(wǎng)絡的丘腦、后扣帶皮層和海馬旁回的幾個區(qū)域表現(xiàn)出異常的區(qū)域CBF-FCS（功能連接強度）耦合，這些均有助于了解WMH 與認知障礙的關系，并探索VCI的新型大腦標志物。

3 小結(jié)與展望

CSVD 是一種復雜的疾病，仍然是一個存在很多未知的領域。隨著影像學技術的發(fā)展，現(xiàn)在可以對越來越多的表現(xiàn)進行成像，反映早期生理功能障礙和更多的臨床相關后果，比如白質(zhì)斷開。不過挑戰(zhàn)依然存在，迄今為止還未發(fā)現(xiàn)明確可行的治療手段可以遏制CSVD 的進展。量化CSVD 總負荷可能比使用單個特征對CSVD 患者的認知預測更敏感、更有意義，根據(jù)CSVD 總負荷對VCI 患者實施積極干預，來延緩甚至逆轉(zhuǎn)認知損害。更高分辨率的影像檢查手段以及更先進的神經(jīng)成像技術可以及早識別病理特征，檢測大腦微組織結(jié)構和血管功能，為在癥狀出現(xiàn)之前預防病情進展提供了機會。由于神經(jīng)成像的選擇更加敏感，并且腦結(jié)構和生理學標志物范圍更廣，神經(jīng)影像學標志物成為了VCI 研究的關鍵特征。因此利用神經(jīng)影像學分析CSVD 和VCI 具有十分重要的意義，可在疾病的早期階段及時干預及治療，提高人群的生活質(zhì)量。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。