董龍春，李一鳴，孫超，包翠萍，楊筠，張明慶，楊正多，鐘進(jìn)*

近年來(lái)，直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈持續(xù)上升趨勢(shì)，近一半的直腸癌患者確診時(shí)已為局部進(jìn)展期[1]。對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer, LARC）患者，新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)已成為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療策略。大量研究證實(shí)，nCRT 可以增加保肛幾率、提高R0 切除率、降低局部復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)無(wú)病生存期和總生存期[2-6]。而nCRT后準(zhǔn)確的療效評(píng)估直接決定了患者的后續(xù)治療方案。NCCN 指南[7]推薦高分辨MRI 應(yīng)作為直腸癌評(píng)估的主要檢查手段，應(yīng)常規(guī)用于直腸癌nCRT 的療效評(píng)估中。參考病理腫瘤退縮分級(jí)（pathologic tumor regression grade, pTRG）原則，Patel 等[8]基于MRI 上瘤床區(qū)域纖維化和殘余存活腫瘤之間的比例，建立了MR 腫瘤退縮分級(jí)（magnetic resonance tumour regression grade,mrTRG）系統(tǒng)，用以評(píng)估直腸癌nCRT療效。當(dāng)前，mrTRG越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于直腸癌nCRT后療效量化評(píng)估中，尤其是對(duì)mrTRG 1 級(jí)（代表病理完全緩解）的準(zhǔn)確識(shí)別已成為近些年研究的熱點(diǎn)。但這是一種基于T2 加權(quán)成像（T2 weighted imaging,T2WI）的傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)評(píng)估方法，具有較強(qiáng)的主觀性，易受到瘤床復(fù)雜病理變化（炎性反應(yīng)、纖維化、黏液變性、水腫）的影響，導(dǎo)致特異性、可重復(fù)性不高[9]。

目前國(guó)際上針對(duì)該評(píng)分系統(tǒng)診斷效能的研究較少，研究結(jié)果不甚統(tǒng)一。腫瘤T分期、黏液成分（T2WI高信號(hào)）、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia, MRF）狀態(tài)、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion, EMVI）是直腸癌術(shù)前MR 評(píng)估的常用指標(biāo)。這些MR指標(biāo)對(duì)mrTRG有何影響，聯(lián)合DWI能否提升mrTRG的診斷效能尚不清楚。因此，本研究旨在探討mrTRG 的診斷效能及影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)過(guò)天津市人民醫(yī)院學(xué)術(shù)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：2022B15?；仡櫺苑治?017年10月至2021年6月期間天津市人民醫(yī)院肛腸診療中心收治的局部進(jìn)展期中低位直腸癌患者病例129例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）距肛門(mén)10 cm以?xún)?nèi)、經(jīng)病理確診的直腸腺癌；（2）術(shù)前MRI評(píng)估為局部進(jìn)展期直腸癌（cT3～4和/或cN+）；（3）完成常規(guī)長(zhǎng)程新輔助同步放化療；（4）心、肝、腎功能及凝血功能正常；（5）放化療完成后接受根治性手術(shù)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MR圖像存在較為嚴(yán)重偽影；（2）治療前及治療過(guò)程中影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 nCRT方案

129 例患者均行常規(guī)長(zhǎng)程同步放化療。采用三維適形放療技術(shù)，照射野包括腫瘤或瘤床及其周?chē)?～5 cm 的安全邊緣、直腸系膜區(qū)、髂內(nèi)和閉孔血管淋巴引流區(qū)和骶前區(qū)。T4期腫瘤侵犯前方結(jié)構(gòu)時(shí)（男性前列腺或女性陰道）需照射髂外血管淋巴引流區(qū)。照射劑量DT 45.0～50.4 Gy，單次劑量1.8～2.0 Gy，共25～28 次。放療期間同步進(jìn)行化療，化療方案為口服卡培他濱825 mg/m2，每天兩次。放療結(jié)束后6～12 周行根治性手術(shù)。

1.3 MRI檢查時(shí)間及序列

使用Siemens Skyra 3.0 T MRI 掃描儀（西門(mén)子，德國(guó)）、18通道體部線圈進(jìn)行MRI檢查。所有病例均于同步放化療前1 周及結(jié)束后4 周進(jìn)行MRI 檢查。掃描序列包括常規(guī)T1WI（橫軸位）、高分辨率T2WI（矢狀位、斜軸位、斜冠狀位）和DWI（斜軸位，b值0、1000s/mm2）。具體掃描參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 磁共振檢查序列及參數(shù)

1.4 腫瘤退縮分級(jí)

參考國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版），將pTRG分為0～3級(jí)[10]，參考MERCURY小組的研究將mrTRG分為1～5 級(jí)[8]，具體見(jiàn)表2。mrTRG 評(píng)分的關(guān)鍵在于識(shí)別殘余腫瘤，殘余腫瘤在T2WI 圖上表現(xiàn)為中等信號(hào)，在DWI 圖（b=1000 s/mm2）上表現(xiàn)為高信號(hào)，而在ADC 圖上則出現(xiàn)相應(yīng)的低信號(hào)。所有MRI 圖像均由兩名具有5 年以上胃腸影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師進(jìn)行兩次評(píng)估。首次評(píng)估僅觀察高分辨T2WI序列圖像，1 個(gè)月后，觀察高分辨T2WI 序列聯(lián)合DWI 圖評(píng)估m(xù)rTRG分級(jí)。對(duì)于意見(jiàn)不一致的病例，由兩名觀察者相互協(xié)商后形成統(tǒng)一的mrTRG分級(jí)。

表2 腫瘤退縮分級(jí)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以pTRG作為金標(biāo)準(zhǔn)，采用二分類(lèi)法（mrTRG 1～2 對(duì)應(yīng)pTRG 0～1，代表應(yīng)答良好；mrTRG 3～5對(duì)應(yīng)pTRG 2～3，代表應(yīng)答較差）計(jì)算mrTRG的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)、總符合率。采用Kappa 檢驗(yàn)（二分類(lèi)法）分析mrTRG 與pTRG 結(jié)果的一致性（Kappa≤0.40 表明一致性較差，0.40＜Kappa＜0.75 表明一致性中等，Kappa≥0.75 表明一致性較好）。采用分層分析，評(píng)估不同因素（DWI、T 分期、T2WI 高信號(hào)、MRF+、EMVI+）對(duì)mrTRG評(píng)分準(zhǔn)確性的影響。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

入組患者年齡為（57.9±10.4）歲。腫瘤長(zhǎng)徑（5.1±1.5）cm，腫瘤下極與肛緣平均距離（4.9±2.2）cm，其他信息見(jiàn)表3。

表3 人口學(xué)及影像學(xué)一般特征

2.2 mrTRG與pTRG評(píng)估結(jié)果

單獨(dú)采用T2WI序列進(jìn)行評(píng)估，mrTRG 1～2級(jí)57例，3～5級(jí)72例。采用T2WI聯(lián)合DWI序列進(jìn)行評(píng)估，mrTRG 1～2級(jí)70例，3～5 級(jí)59 例。病理評(píng)估結(jié)果顯示，pTRG 0～1 級(jí)66 例，pTRG 2～3 級(jí)63 例。mrTRG 與pTRG 間總體一致性中等（單純T2WI：Kappa=0.602，P＜0.001；T2WI+DWI：Kappa=0.693，P＜0.001）。與單純應(yīng)用T2WI序列相比，T2WI聯(lián)合DWI提高了mrTRG的敏感度（86.4% vs. 82.9%）、特異度（83.9% vs. 77.1%）、陰性預(yù)測(cè)值（89.7% vs. 79.4%）、約登指數(shù)（70.3% vs. 60.0%）、總符合率（84.9% vs. 80.2%）（圖1）。因此，下文中評(píng)估不同因素對(duì)mrTRG診斷效能的影響選用mrTRG（T2WI+DWI）。

2.3 nCRT前不同因素對(duì)mrTRG診斷效能的影響

分層分析結(jié)果顯示，mrTRG 的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)、總符合率隨著T 分期升高而減低。T2WI 高信號(hào)、MRF+、EMVI+使mrTRG 的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)、總符合率不同程度減低（T2WI高信號(hào)對(duì)敏感度的影響除外）,具體見(jiàn)表4。

表4 不同因素對(duì)mrTRG診斷效能的影響

3 討論

本研究探討了不同MR 指標(biāo)（有無(wú)DWI、T 分期、T2WI 高信號(hào)、MRF+、EMVI+）對(duì)mrTRG 評(píng)分準(zhǔn)確性的影響。研究結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用T2WI 相比，T2WI 聯(lián)合DWI 能夠提升mrTRG 的診斷效能，DWI 應(yīng)作為常規(guī)掃描序列應(yīng)用于直腸癌nCRT 后的療效評(píng)估中。nCRT 前T 分期高、T2WI 高信號(hào)、MRF+、EMVI+是mrTRG的干擾因素，會(huì)降低評(píng)估的準(zhǔn)確性。

3.1 DWI提升mrTRG的診斷效能

直腸癌nCRT 后，瘤床區(qū)域病理變化復(fù)雜，包括炎性反應(yīng)、纖維化、黏液變性、水腫等，于T2WI 圖像表現(xiàn)為混雜信號(hào)，難以區(qū)分，這就決定了基于T2WI 的mrTRG 評(píng)估存在很多不確定性[11]。反應(yīng)良好的患者中，腫瘤壞死纖維化，主要表現(xiàn)為T(mén)2WI序列信號(hào)降低，但纖維化內(nèi)仍可能存在少量腫瘤，常規(guī)T2WI序列無(wú)法準(zhǔn)確分辨。

DWI能反映組織結(jié)構(gòu)微觀水平的變化，能夠?qū)堄嗄[瘤活性進(jìn)行評(píng)估。殘余腫瘤在DWI 圖中表現(xiàn)為高信號(hào)，在纖維瘢痕低信號(hào)背景中更容易發(fā)現(xiàn)。既往大量研究發(fā)現(xiàn)DWI 可提高mrTRG 的觀察者間一致性和準(zhǔn)確性[12-15]。而且，通過(guò)測(cè)量ADC值，能定量評(píng)估腫瘤的病理變化，預(yù)測(cè)直腸癌nCRT 的療效，尤其對(duì)病理完全緩解具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[16-20]。本研究結(jié)果顯示，T2WI 聯(lián)合DWI 可提高mrTRG 與pTRG 間的總體一致性。與單純應(yīng)用T2WI 相比，T2WI 聯(lián)合DWI 顯著提高了mrTRG 的敏感度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)、總符合率，與上述研究相符。DWI能夠提升mrTRG的診斷效能，推薦作為直腸癌nCRT后MR檢查的常規(guī)掃描序列。

3.2 nCRT前T分期、T2WI高信號(hào)、MRF+、EMVI+對(duì)mrTRG的影響

nCRT前T分期高、黏液成分（T2WI高信號(hào)）、MRF+、EMVI+是直腸癌不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[2,21-25]。而這些因素對(duì)mrTRG的評(píng)估是否存在影響還不甚清楚。本研究結(jié)果顯示，在采用T2WI聯(lián)合DWI 進(jìn)行圖像評(píng)估的條件下，T 分期高、T2WI 高信號(hào)、MRF+、EMVI+使mrTRG的準(zhǔn)確性降低。且mrTRG的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)、總符合率隨著T 分期升高而減低。

T 分期高、MRF+、EMVI+提示腫瘤體積負(fù)荷較大、壁外浸潤(rùn)深度大。由于腫瘤本身存在異質(zhì)性，腫瘤體積越大，往往提示nCRT 后出現(xiàn)復(fù)雜病理變化的可能性就越大，影像鑒別腫瘤殘余的難度隨之增加。尤其是nCRT 后腫瘤內(nèi)部及周邊出現(xiàn)反應(yīng)性炎癥，盡管聯(lián)合DWI，亦很難與殘余腫瘤鑒別，導(dǎo)致mrTRG準(zhǔn)確性下降。如果將殘余腫瘤誤診為急性炎癥，可能延誤患者的治療。相反，如果將急性炎癥誤診為殘余腫瘤，可能導(dǎo)致過(guò)度治療。而T2WI 高信號(hào)代表腫瘤內(nèi)部含有黏液成分。黏液區(qū)域由于T2WI 透過(guò)效應(yīng)可在DWI 圖中可表現(xiàn)為高信號(hào)，這時(shí)需結(jié)合ADC圖加以鑒別。殘余腫瘤于ADC圖表現(xiàn)為低信號(hào)，而黏液區(qū)域表現(xiàn)為高信號(hào)。

3.3 局限性及展望

本研究存在一定的局限性。首先，腫瘤退縮為動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的評(píng)估無(wú)法反映和代表腫瘤的全部變化，采用跟蹤掃描的方式或許能夠帶來(lái)更為準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。其次，患者性別、年齡、生活方式、腫瘤病理類(lèi)型、淋巴結(jié)狀態(tài)、基因類(lèi)型、是否合并其他疾病等因素均可能會(huì)影響腫瘤對(duì)放化療的反應(yīng)及療效評(píng)估，本研究未進(jìn)行一一評(píng)價(jià)。以影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)為代表的人工智能可利用海量影像數(shù)據(jù)，在腫瘤診斷和療效評(píng)估方面具有廣闊應(yīng)用前景[26-31]。利用人工智能評(píng)價(jià)局部進(jìn)展期直腸癌nCRT 后療效是我們的下一步研究方向。

綜上，本研究結(jié)果表明，DWI 聯(lián)合T2WI 能夠提高mrTRG 的診斷效能，而T分期高、T2WI高信號(hào)、MRF+、EMVI+使mrTRG的診斷準(zhǔn)確性降低，對(duì)于這類(lèi)患者在實(shí)際工作中要更為細(xì)心、謹(jǐn)慎。研究結(jié)論對(duì)臨床實(shí)踐具有較高的指導(dǎo)價(jià)值，能有效降低因療效評(píng)估不當(dāng)造成治療決策失誤的發(fā)生率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。