王子晗，趙安鵬，牟宏芳，郭茜文，程俊飛，王 榮

（1. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院藥劑科, 甘肅 蘭州 730050；2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 甘肅 蘭州 730000）

0 前言

高原性缺氧是久居平原的人突然進(jìn)入海拔3 000 m 以上的高原或由高原進(jìn)入更高海拔的地區(qū)，由于吸入氣氧分壓過低導(dǎo)致的缺氧類型。社會(huì)的快速發(fā)展伴隨著經(jīng)濟(jì)旅游業(yè)的不斷興盛，高海拔地區(qū)也受到大批游客的垂愛，但高原低壓低氧環(huán)境會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷，成為待解決的問題。研究調(diào)查[1]顯示，平原久居人群急進(jìn)海拔3 000 m 以上高原后，有50%～75%的人出現(xiàn)急性高原?。毙愿咴磻?yīng)、高原腦水腫、高原肺水腫），但經(jīng)3～10 d 的習(xí)服后癥狀逐漸消失。低壓低氧環(huán)境導(dǎo)致腦組織中活性氧（ROS）大量蓄積，進(jìn)而攻擊DNA、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子，誘發(fā)腦組織損傷[2]。高原缺氧會(huì)影響認(rèn)知功能，低壓低氧的環(huán)境會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)方面的損傷。高原低氧本身也會(huì)導(dǎo)致生理心理變化，如頭痛、睡眠質(zhì)量差和緊張焦慮等負(fù)性情緒也都與認(rèn)知功能的降低密切相關(guān)[3]。這些負(fù)面影響嚴(yán)重影響了人們的正常生活。

國外常使用乙酰唑胺[4]等化學(xué)藥物防治高原病，但其療效不甚理想，并伴有不良反應(yīng)。

藏醫(yī)具有著悠久的歷史，是獨(dú)具特色、療效顯著的一門科學(xué)，是藏族人民在復(fù)雜的自然環(huán)境中與各種疾病長期斗爭所形成的民族醫(yī)學(xué)，是中國醫(yī)學(xué)寶庫中的重要組成部分[5]。經(jīng)筆者查閱，急性高原病是藏醫(yī)中“多血癥”的一種，早在1 000 多年前，在藏醫(yī)醫(yī)學(xué)著作中就有對(duì)“多血癥”病因及診斷的記錄，即民間所謂的“蠟毒”，當(dāng)時(shí)人們就意識(shí)到人從平原走向高原時(shí)會(huì)產(chǎn)生身體上的反應(yīng)?！端牟酷t(yī)典》將多血病列為“培根木布”病類中，直接的誘因是高原的自然地理環(huán)境和特殊的氣候條件，即任何高原病的產(chǎn)生，無一不是人體自身不適應(yīng)高原環(huán)境而表現(xiàn)出來的三大因素、七大物質(zhì)功能失調(diào)造成的[6]。在藏醫(yī)中治療急性高原病所用藥物主要為然納桑培（七十味珍珠丸）。藏藥是在廣泛吸收、融合了中醫(yī)藥學(xué)、天竺醫(yī)藥學(xué)和大食醫(yī)藥學(xué)等醫(yī)藥體系理論的基礎(chǔ)上，通過長期實(shí)踐所形成的獨(dú)特醫(yī)藥體系，迄今已有上千年歷史，是我國較為完整、較有影響的民族藥之一[7]。西藏是藏醫(yī)藥的發(fā)源地，至今已有2 000 多年的歷史[8]。青藏高原是我國藏族人民的聚居之地，也是藏藥發(fā)生、發(fā)展的搖籃。藏藥植物種類雖然繁多，但都有各自相適應(yīng)的生態(tài)環(huán)境，雖然其生存環(huán)境海拔高、資源匱乏、氧氣不足，但是也形成了其得天獨(dú)厚的地理環(huán)境，生長出許多珍稀藥用植物。例如，生長在高原環(huán)境的紅景天，被制成紅景天膠囊，作為治療預(yù)防高原疾病的藥物。本文綜述了《中國藏藥》中植物藥物抗缺氧的作用，旨在總結(jié)歸納藏藥植物藥中具有對(duì)抗高原缺氧功能的共同特征，找出對(duì)抗高原缺氧療效好、作用范圍廣的藥物或方劑。

1 藏藥抗高原缺氧損傷保護(hù)作用的研究概況

為了更深入研究藏藥，筆者歸納了可以對(duì)抗或治療高原缺氧的藏藥，并將它們分為對(duì)肺保護(hù)作用、對(duì)心保護(hù)作用、對(duì)腦保護(hù)作用、對(duì)肝臟保護(hù)作用、改善疲勞和其他等6 類藥物，以求更好地發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律。

1.1 對(duì)肺保護(hù)作用

1.1.1 蕨麻

研究發(fā)現(xiàn)，蕨麻可降低促炎癥細(xì)胞因子含量、升高抗炎癥細(xì)胞因子含量，進(jìn)而起到治療急性高原缺氧的作用[9]。蕨麻多糖顯著抑制了NF-κB 和HIF-1α 蛋白的相對(duì)表達(dá)，并減弱了下游促炎介質(zhì)VEGF 等引起的炎癥反應(yīng)，減輕了高原肺水腫（HAPE）所引起的大鼠肺水腫和肺損傷[10]。

1.1.2 馬齒莧

馬齒莧提取物可以降低小鼠肺組織氧化應(yīng)激水平，抑制NF-κB 通路的激活，抑制p50/p65 異源二聚體入核所導(dǎo)致的炎癥細(xì)胞因子、黏附分子和選擇素mRNA 轉(zhuǎn)錄活性的增加，減輕了肺組織中炎癥反應(yīng)[11]，具有抗高原缺氧的功能。馬齒莧黃酮對(duì)羥基自由基有清除能力，在非常低的濃度下就能表現(xiàn)出一定的清除作用，清除能力存在濃度相關(guān)性[12]。

1.1.3 芍藥

研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷對(duì)心、腦、肺等器官的缺氧性損傷有顯著的保護(hù)作用，可以抑制NF-κB 通路，減輕細(xì)胞氧化損傷，抑制HIF-1α 的積累，抑制細(xì)胞凋亡等功能[13]。另有文獻(xiàn)報(bào)道[14]芍藥苷通過上調(diào)A2B 腺苷受體的表達(dá)和激活來有效抑制大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖。

1.2 對(duì)心保護(hù)作用

1.2.1 大蒜

實(shí)驗(yàn)證明蒜油對(duì)心肌收縮力有一定的抑制作用，可以降低心肌的耗氧量，同時(shí)蒜油改善了缺氧引起的自由基代謝失衡，蒜油可使換氣功能和血液循環(huán)功能得到改善[15]。蒜油具有明確的治療高原性缺氧的功能。

1.2.2 天麻

實(shí)驗(yàn)證明天麻素可以通過提高血紅蛋白 (Hb)的含量從而提高對(duì)氧的結(jié)合和釋放的能力，發(fā)現(xiàn)天麻素對(duì)模擬高原缺氧環(huán)境下的大鼠心臟具有明顯的保護(hù)作用，可通過清除自由基、緩解脂質(zhì)過氧化損傷、增加抗氧化作用，進(jìn)而達(dá)到對(duì)心臟的保護(hù)作用，降低對(duì)心臟的損傷[16-17]。

1.2.3 甘青青蘭

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用甘青青蘭進(jìn)行干預(yù)的高原低氧大鼠，肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性明顯增高，丙二醛(MDA)含量明顯減少；其對(duì)高原低氧引起的肝臟損傷具有一定的保護(hù)作用，可能與減少自由基產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力有關(guān)[18]。甘青青蘭正丁醇萃取物的抗缺氧效果優(yōu)于甘青青蘭乙酸乙酯萃取物[19]。甘青青蘭水提液具有明顯的抗心腦組織缺血缺氧及降血壓作用，可以減輕缺氧對(duì)心腦的病理損傷，所含揮發(fā)油也有良好的抗心肌缺血缺氧作用，而不影響心率和血壓[20]。甘青青蘭總黃酮可以很好地清除超氧陰離子自由基和對(duì)羥基自由基[21]。

1.2.4 藏紫菀

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)藏紫菀具有一定的抗缺氧能力，其水提取物明顯高于其乙醇提取物[22]。藏紫菀總黃酮對(duì)減壓缺氧小鼠心肌的形態(tài)結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用，藏紫菀總黃酮可以對(duì)抗缺氧對(duì)心肌組織的損傷作用，對(duì)組織內(nèi)MDA 和過氧化氫生成有明顯的抑制作用，可以改善細(xì)胞乳酸脫氫酶（LD 或LDH）和肌酸激酶(CK)蓄積[23]。

1.2.5 藏紅花

藏紅花水提液不僅對(duì)常壓缺氧和減壓缺氧小鼠有明顯的保護(hù)作用，而且對(duì)特異性增加心臟耗氧的小鼠能明顯延長其生存時(shí)間[24]。研究發(fā)現(xiàn)藏紅花素可明顯提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低MDA 含量，對(duì)缺氧有明顯抗氧化應(yīng)激作用。藏紅花素可促進(jìn)缺氧心肌細(xì)胞低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白進(jìn)一步的表達(dá)[25]。

1.2.6 毛訶子

水提取物、醇提取物可使高原肺動(dòng)脈高壓大鼠血清中C-反應(yīng)蛋白（CRP）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等指標(biāo)都趨向正常水平，表明毛訶子水提取物、醇提取物對(duì)高原肺動(dòng)脈高壓大鼠的心臟損傷具有保護(hù)作用[26]。

1.2.7 杜仲

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)杜仲總多糖能使心肌低氧小鼠的耗氧量降低，可以延長其在低氧條件下的存活時(shí)間[27]。

1.2.8 黃精

黃精可以提高小鼠耐缺氧的能力[28]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃精多糖可以保護(hù)由于缺氧/復(fù)氧造成大鼠心肌細(xì)胞 H9C2 的損傷，其保護(hù)作用機(jī)制是通過阻斷TLR4-MyD88-NF-κB 信號(hào)通路，下調(diào)缺氧/復(fù)氧介導(dǎo)心肌細(xì)胞炎性因子表達(dá)，從而減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)[29]。

1.3 對(duì)腦保護(hù)作用

1.3.1 石榴籽

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，石榴籽超臨界萃取物可延長小鼠密閉缺氧存活時(shí)間[30]。石榴可顯著提高大鼠腦微循環(huán)血流量[31]。石榴作為比較常見的水果，來源廣泛、副作用小，有著更為值得深入研究的前景。通過灌胃給予石榴籽油后，衰老小鼠中各組織及血清中的MDA 含量明顯減少，且具有劑量依賴性。衰老小鼠組織中的谷胱甘肽（GSH）含量和總抗氧化能力(T-AOC)活性出現(xiàn)了劑量依賴性的升高[32]。

1.3.2 紅景天和狹葉紅景天

紅景天膠囊能顯著提高動(dòng)物常壓和低壓缺氧耐力[33]。急性高海拔缺氧觸發(fā)了機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)使得機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)和激素顯著升高，紅景天能夠通過神經(jīng)-免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)、酶的活性、體液內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)等多層次、整體性地調(diào)節(jié)，使人體在急性高海拔缺氧環(huán)境快速習(xí)服并提高勞動(dòng)能力[34]。經(jīng)過提前給大鼠腹腔注射紅景天苷，腦損傷大鼠腦含水量下降，溴化乙錠（EB）漏出減少，紅景天苷可以顯著降低腦水腫的程度[35]。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，狹葉紅景天能明顯減輕大鼠由于高原低氧環(huán)境所造成的損害，能改善動(dòng)物的供氧狀態(tài)，使機(jī)體可以更好地利用氧氣，從而對(duì)缺氧的耐受性提高[36]。狹葉紅景天能夠降低高原紅細(xì)胞增多癥大鼠紅血球 (RBC)、血紅蛋白 (Hb)、紅細(xì)胞壓積 (HCT)和血液黏度[37]。狹葉紅景天的化學(xué)成分比較復(fù)雜，主要活性成分為紅景天苷及其苷元酪醇，可提高機(jī)體適應(yīng)環(huán)境的能力[38]。

1.3.3 蔓菁

研究發(fā)現(xiàn)蔓菁多糖能增加急性低壓缺氧小鼠腦組織的SOD 活性，降低MDA 含量。小鼠腦組織蘇木精-伊紅染色法 (HE) 染色實(shí)驗(yàn)顯示，蔓菁多糖可使低壓缺氧小鼠的腦組織的損傷減輕，蔓菁多糖對(duì)高原缺氧損傷具有保護(hù)作用[39]。

1.3.4 螃蟹甲

研究發(fā)現(xiàn)在低壓缺氧情況下,螃蟹甲可以通過下調(diào)VEGF mRNA 和蛋白的表達(dá)對(duì)腦組織進(jìn)行保護(hù)[40]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)螃蟹甲具有對(duì)抗高原性缺氧的功能，發(fā)現(xiàn)螃蟹甲苯乙醇苷（PhGCs）是發(fā)揮作用的主要部位，主要含有毛蕊花糖苷[41]。

1.3.5 石菖蒲

石菖蒲具有清除自由基并具有減少過氧化物形成等功能，可以減少一氧化氮(NO)造成的神經(jīng)毒性，具有保護(hù)腦細(xì)胞的能力。石菖蒲通過增強(qiáng)小鼠血液中的超氧化物歧化酶的活性和降低丙二醛的含量，即通過抗自由基途徑，起到增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)小鼠耐缺氧能力的藥理學(xué)作用[42]。實(shí)驗(yàn)證明石菖蒲能明顯地改善由于東莨菪堿引起的記憶障礙，還能改善由于大腦缺氧引起的腦功能減退和記憶功能的障礙[43]。

1.3.6 石斛

鐵皮石斛多糖通過改變Bcl-2、Bax 蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用，能夠有效抑制缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的RGC-5 細(xì)胞凋亡[44]。當(dāng)新生缺氧缺血性腦損傷大鼠隨后被灌胃給予不同劑量的鐵皮石斛水提物時(shí)，神經(jīng)行為和抗氧化能力的損害減輕。這個(gè)研究強(qiáng)調(diào)鐵皮石斛水提物能夠減少缺氧缺血性腦損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡并增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，從而賦予新生大鼠神經(jīng)保護(hù)作用并刺激抗氧化能力[45]。

1.3.7 雪靈芝

實(shí)驗(yàn)證明雪靈芝有抗缺氧的功能，還具有改善慢性缺氧性肺血管收縮的作用[46]。雪靈芝可以保護(hù)缺血再灌注大鼠腦組織，并能增加對(duì)氧的利用，降低組織耗氧量，減少氧自由基生成，從而保護(hù)腦組織[47]。

1.4 對(duì)肝臟保護(hù)作用

1.4.1 木香

木香70%乙醇提取物可以顯著提高高原缺氧造成的小鼠肝臟線粒體膜電位，對(duì)高原缺氧小鼠肝臟線粒體具有保護(hù)作用[48-49]。木香粗提物對(duì)DPPH清除、NO 清除和還原力測定等方面均顯示出抗氧化活性，且對(duì)DPPH 自由基清除活性存在劑量響應(yīng)關(guān)系，其活性隨著粗提取物濃度的增加而增加。

1.5 改善疲勞

1.5.1 冬蟲夏草

實(shí)驗(yàn)表明冬蟲夏草子實(shí)體能夠明顯延長小鼠在常壓缺氧、亞硝酸鈉中毒和急性腦缺血的存活時(shí)間，還能明顯延長小鼠力竭游泳的存活時(shí)間[50]。

1.5.2 余甘子

在模擬高原環(huán)境下余甘子具有抗疲勞的功效，其機(jī)制可能與其增強(qiáng)機(jī)體抗氧化酶活性，減少氧自由基生成等作用有關(guān)[51]。實(shí)驗(yàn)表明，余甘子水提取物能顯著提高運(yùn)動(dòng)小鼠體內(nèi)LD 或LDH 活性，還能增加小鼠體內(nèi)肝糖原的含量, 顯著延長小鼠負(fù)重游泳的時(shí)間長度，具有明顯的抗疲勞功效, 余甘子具有明顯提高小鼠血中Hb 的含量、可以延長小鼠的存活時(shí)間[52]。

1.5.3 枸杞

枸杞多糖(LBP)不僅能刺激沉默接合型信息調(diào)節(jié)因子2 同源蛋白1(SIRT1)基因的表達(dá)而且能對(duì)抗低氧處理后SIRT1 水平的下降,同時(shí)也能抑制缺氧后缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的上升[53]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可明顯改善小鼠的耐缺氧能力，還具有抗疲勞的能力，對(duì)于耐寒、耐熱的能力也明顯提高[54]。

1.6 其他

1.6.1 當(dāng)歸

當(dāng)歸多糖可升高模擬高原低氧小鼠的胸腺、脾臟指數(shù)，可以升高脾淋巴細(xì)胞增殖能力及血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）水平[55]。當(dāng)歸抗高原缺氧的成分可能為當(dāng)歸多糖[56]。

1.6.2 異葉青蘭

通過進(jìn)行現(xiàn)場人體雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，異葉青蘭可以減少人的5 000 m 左右高山反應(yīng)發(fā)生率并減輕高山反應(yīng)癥狀[57]。異葉青蘭對(duì)高原實(shí)驗(yàn)家兔外周血紅細(xì)胞不僅可降低其體積，而且可降低其數(shù)量，從而降低血液的黏滯性，改善血循環(huán)[58]。

1.6.3 靈芝

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靈芝水提物通過抑制NF-κB、TNFα、IL-6 等促炎癥因子起到抗高原缺氧的作用[59]。靈芝多糖可提高血流的速度，改善微循環(huán)，從而增加耐缺氧能力[60]。

1.6.4 垂頭菊

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)垂頭菊抗缺氧與提高機(jī)體自由基清除能力及抗氧化應(yīng)激相關(guān)，能夠保護(hù)三羧酸循環(huán)和線粒體呼吸鏈的關(guān)鍵酶,改善線粒體抗氧化能力,減少線粒體的凋亡[61]。垂頭菊抗高原缺氧的作用可能是垂頭菊總黃酮[62]。

1.6.5 姜黃

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素具有減少慢性缺氧導(dǎo)致的海馬細(xì)胞凋亡的能力，顯著減輕慢性缺氧所導(dǎo)致的海馬Bax 水平升高及Bcl-2 水平下降，從而改善大鼠由于高原缺氧所導(dǎo)致認(rèn)知能力的障礙[63]。

1.6.6 淫羊藿

給予淫羊藿總黃酮后大鼠血清SOD 明顯增加，MDA 水平、自由基的生成明顯降低，可以保護(hù)機(jī)體細(xì)胞，血清皮質(zhì)酮大量增加，使大鼠缺氧時(shí)應(yīng)激能力提高，NO 水平升高，具有抗高原缺氧的作用[64]。

1.6.7 黃芩

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩素-7-甲醚能夠保護(hù)高原缺氧所造成的機(jī)體損傷，黃芩可以抑制脂質(zhì)過氧化、清除自由基、改善機(jī)體能量代謝，此作用可能通過激活Nrf2/ARE/HO-1 途徑來提高抗氧化酶的活性，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[65-66]。

1.6.8 遠(yuǎn)志

研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷可保護(hù)新生大鼠神經(jīng)細(xì)胞缺氧/復(fù)氧的損傷，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能與抑制細(xì)胞凋亡的調(diào)控因子、提高細(xì)胞膜穩(wěn)定性有關(guān)[67]。 研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷可保護(hù)細(xì)胞缺氧/復(fù)氧所造成的損傷及細(xì)胞凋亡，可以降低細(xì)胞LDH 的釋放量，降低活性氧水平[68]。

1.6.9 玉竹

實(shí)驗(yàn)表明玉竹多糖能降低小鼠前20 min 的累計(jì)耗氧量，20 min 后，其降低累計(jì)耗氧量的強(qiáng)度逐漸減弱。玉竹多糖具有耐缺氧的作用[69]。玉竹可以降低過氧化物的含量，減少氧自由基對(duì)組織造成的損傷，提高小鼠的抗缺氧能力[70]。

抗高原缺氧藏藥及其可能的有效成分見表1。

表1 抗高原缺氧藏藥及其有效成分

(續(xù)表1)

2 討論

大量的文獻(xiàn)報(bào)道，中藥對(duì)抗高原損傷有一定的療效，研究發(fā)現(xiàn)，有多種藏藥對(duì)于高原缺氧引發(fā)的機(jī)體損傷具有一定的治療作用。目前藏藥用于抗高原缺氧的研究基本處在初步的藥效學(xué)方面，存在研究不系統(tǒng)、不深入的問題，且對(duì)于藥物的有效成分及作用機(jī)制研究尚不明確。表1 總結(jié)了具有抗高原缺氧的藏藥的有效成分及作用功效，由此可知，抗高原缺氧藏藥中有效成分大多為水溶性的黃酮、多糖以及皂苷類?；诒揪C述總結(jié)歸納結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芍藥苷、甘青青蘭、雪靈芝等藥物對(duì)高原缺氧造成的心組織、肺組織、腦組織損傷均有一定的保護(hù)作用，后續(xù)可繼續(xù)深入研究這三味藥對(duì)高原缺氧各方面的治療作用，也可以將這三味藥進(jìn)行配伍，制成新的方劑，探究這一新方劑對(duì)高原缺氧預(yù)防保護(hù)及治療的作用。通過總結(jié)還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)具有抗高原缺氧作用的藏藥都具有涼血、活血的功效，這可能與改善由于高原缺氧引起的紅細(xì)胞增多癥有關(guān)。結(jié)合中醫(yī)及藏醫(yī)理論，探索治療高原缺氧所引起的疾病是未來值得研究的方向，也提示藏藥在抗高原缺氧研究方面有很廣闊前景，對(duì)治療高原性疾病有著很大的潛力，將為提高高原作業(yè)能力提供有力的保障。