于梓薇 陳霞 王鵬飛 武曉

裂褶菌廣泛分布于自然界中，當(dāng)吸入環(huán)境中的裂褶菌后可引起變應(yīng)性支氣管肺真菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)、支氣管粘液栓等，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳膿痰、喘息。臨床、實驗室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)均不具有特異性，診斷依靠微生物學(xué)結(jié)果，但由于檢出陽性率低，常被誤診或漏診，現(xiàn)通過將本院收治的1例肺裂褶菌感染的病例進(jìn)行報告，以加強(qiáng)對該病的認(rèn)識。

臨床資料

患者，男性，62歲，因“咳嗽2月余”入院，患者2月余前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，為陣發(fā)性，伴咳痰，咳白色粘痰混合灰黃色硬條狀痰，量少，約3次/日，不易咳出，伴活動后胸悶、憋氣，遂來我院就診，行胸部CT提示肺內(nèi)感染，于外院就診予以“左氧氟沙星、頭孢曲松、復(fù)方甲氧那明、氨溴索、吸入布地奈德”等藥物治療8天后出院。出院后患者仍有咳嗽、咳痰，復(fù)查胸部CT示較前進(jìn)展，于2020年11月04日收入我科，既往體健，吸煙史50余年，平均10支/天，其余個人史、婚育史及家族史無特殊。入院體格檢查：T 36.2℃，P 76次/分，R 19次/分，BP 104/64 mmHg，神志清，精神可，聽診右肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音，心臟、腹部及四肢檢查無異常。輔助檢查：胸部CT ：雙肺感染性病變(如圖1)；胸部CT示：1、雙肺炎癥，雙肺片狀影較前明顯增多(如圖2)，初步診斷：肺內(nèi)感染性質(zhì)待查？

圖1 2020年9月10日胸部CT示：雙肺散在斑片狀陰影

圖2 2020年11月3日胸部CT示：雙肺斑片狀影較前擴(kuò)大和增多

診療經(jīng)過：入院后完善相關(guān)輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)6.5×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)3.93×109/L，嗜酸細(xì)胞計數(shù)1.22×109/L，C-反應(yīng)蛋白0.6 mg/L。紅細(xì)胞沉降率：31 mm/h?？侷gE ：675 IU/mL，予以完善氣管鏡檢查鏡下示：右肺上葉前段和后段可見管腔狹窄，后段可見大量黃色膿栓形成，下葉內(nèi)基底段及前基底段可見膿栓堵塞，左肺上葉尖后段堵塞，舌葉及下葉少許膿性分泌物(如圖3)。病理結(jié)果示：纖維素樣壞死物內(nèi)見大量急、慢性炎細(xì)胞浸潤及少許破碎支氣管黏膜上皮輕度增生，復(fù)查胸部CT示：考慮雙肺感染性病變，較前進(jìn)展，NGS結(jié)果示：裂褶菌屬序列數(shù)138，群集裂褶菌序列數(shù) 138，診斷為裂褶菌引起的變應(yīng)性支氣管肺真菌病。予以應(yīng)用伏立康唑 200mg q12 h 靜脈注射 2周，患者咳嗽明顯減輕，無咳痰，較入院明顯好轉(zhuǎn)，予以出院帶藥門診隨訪，繼續(xù)口服伏立康唑 200mg q12 h, 4周，復(fù)查胸部CT示：病灶基本吸收，遺留支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，隨訪半年病情穩(wěn)定(圖4)。

圖3 氣管鏡下可見管腔內(nèi)痰栓堵塞

圖4 治療后雙肺斑片狀陰影基本已吸收

討 論

裂褶菌屬擔(dān)子菌綱，傘菌目，裂褶菌科，裂褶菌屬，是絲狀擔(dān)子菌病的主要致病原之一，多來源于腐敗生物，既往認(rèn)為免疫抑制患者易感，但近來病例報道免疫正常同樣易感，目前已有報道證明其在肺內(nèi)、鼻竇內(nèi)、皮膚、腦膜等部位的感染[1-3]，在肺內(nèi)的感染報道最早在1994年由日本發(fā)表[4]，后相關(guān)病例被越來越多報道，最常見的為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺真菌病(ABPA)、肺膿腫、膿胸、支氣管粘液栓(MIB)等[5-6]。

本病臨床表現(xiàn)為：咳嗽、咳膿痰、喘息等癥狀，實驗室檢查及影像學(xué)同樣不具有特異性，孢子接觸呼吸道形成菌絲時，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素等相關(guān)細(xì)胞因子，部分患者表現(xiàn)出白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及IgE升高，影像學(xué)表現(xiàn)多為支氣管粘液栓、肺不張等，不易診斷，由于目前總病例數(shù)較少，，尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有文獻(xiàn)提示滿足以下兩項以上條件可診斷為裂褶菌感染：(1)反復(fù)從痰液中或其他呼吸道樣本分離出真菌；(2)特異性IgE抗體呈陽性；(3)IgG抗體呈陽性，其中培養(yǎng)出裂褶菌為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)合并有嗜酸性粒細(xì)胞升高總IgE陽性時即診斷為裂褶菌所致的ABPA，因此培養(yǎng)出裂褶菌尤為重要，但僅依靠痰培養(yǎng)診斷陽性率低，可能延誤病人的診治，隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)及實驗室檢查手段的不斷發(fā)展，我國報道的肺裂褶菌感染例數(shù)不斷增加[7-8]。在以往Ogawa及Seki的報道中均有報道有通過支氣管鏡下肺泡灌洗，留取標(biāo)本進(jìn)行二代測序(mNGS)檢測提示有裂褶菌感染[5,9]，且經(jīng)過治療后病灶完全吸收，為mNGS技術(shù)在肺裂褶菌感染的診斷中提供了臨床基礎(chǔ)。

關(guān)于肺內(nèi)裂褶菌的感染治療尚無明確方案，目前多采用藥物治療、內(nèi)鏡介入治療、手術(shù)治療等，其中藥物治療包括最主要的是抗真菌治療，研究表明，伏立康唑、兩性霉素、伊曲康唑?qū)α疡蘧腥警熜Ш?，由于合并嗜酸性粒?xì)胞、IgE升高，部分病例予以應(yīng)用激素治療，對改善患者癥狀及病灶吸收有一定療效，但多不建議單獨應(yīng)用激素，祛痰藥及氣管鏡下清除粘液栓亦可促進(jìn)病灶吸收[10]。

本病例中，患者反復(fù)留取痰培養(yǎng)及肺泡灌洗液的培養(yǎng)均未無陽性菌，但mNGS提示為裂褶菌感染，結(jié)合患者CT結(jié)果及嗜酸性粒細(xì)胞、IgE升高，診斷為裂褶菌所致支氣管肺真菌病，予以伏立康唑治療6周，患者癥狀及相關(guān)檢查得到了顯著改善。

測序技術(shù)和生物信息學(xué)的飛速發(fā)展已使宏基因組新一代測序(mNGS)成為臨床診斷的重要手段[11-13]。使用mNGS技術(shù)從樣本中直接提取少量DNA，通過將測序讀數(shù)與準(zhǔn)確的參考基因組(或標(biāo)記)數(shù)據(jù)庫鏈接來識別病原體[14]，是一種高通量測序方法，具有效率高，周期短的優(yōu)點，對于病毒、真菌、非典型病原體的診斷有著重要的提示意義。因此在臨床上基于DNA的診斷技術(shù)逐漸成為霉菌診斷的重要方法[15]。