浦英 何開新 馬德東

變應(yīng)性支氣管肺真菌病(Allergic bronchopulmonary mycosis, ABPM)是機(jī)體對氣道內(nèi)真菌發(fā)生超敏反應(yīng)的變應(yīng)性疾病，而普通裂褶菌(Schizophyllum commune)是其中一種罕見的致病菌，現(xiàn)將1例普通裂褶菌引起的變應(yīng)性支氣管肺真菌病(Sc-ABPM)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

病例資料

圖1 入院前胸部CT見斑片狀、條狀高密度影，可見部分支氣管痰栓影 圖2 治療1周后復(fù)查胸部CT見支氣管擴(kuò)張，炎癥較前吸收 圖3 支氣管鏡下見膠凍樣物質(zhì)堵塞支氣管管腔 圖4 支氣管鏡鉗夾出真菌黏液栓

討 論

變應(yīng)性支氣管肺真菌病(Allergic bronchopulmonary mycosis, ABPM)的特征是對氣道中富含嗜酸性粒細(xì)胞的真菌粘液栓的Ⅰ型和Ⅲ型超敏反應(yīng)[1]，最常見的致病菌為曲霉，以煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉多見，非曲霉引起的ABPM少見[2]。Chowdhary等人在一項(xiàng)回顧性研究中報(bào)道了143例非曲霉菌感染引起的ABPM，其中普通裂褶菌約占11%，僅次于白色念珠菌及雙極念珠菌[3]。

普通裂褶菌(Schizophyllum commune，SC)，簡稱裂褶菌，屬擔(dān)子菌亞門，層菌綱，傘菌目，裂褶菌科，裂褶菌屬[4]，是最常見的致病性擔(dān)子菌[5]。其特點(diǎn)生長快速，但能被放線菌酮抑制，菌落呈白色至微黃色絨毛狀，可產(chǎn)生酸臭難聞的氣味，在長時間光照培育且菌株是二倍體或變異單倍體可以形成特征性的擔(dān)子果。顯微鏡下可見透明有間隔的菌絲，菌絲上可以見到典型的鎖狀聯(lián)合、針狀體[5-7]。

盡管其在全球均有分布，但作為一種人類病原體直到1950年才為人所知，當(dāng)時Kligman在1例甲真菌病病例中首次報(bào)告了它[8]。此后，人類對該真菌的認(rèn)識水平有了顯著提高，有越來越多的報(bào)告表明，普通裂褶菌可在免疫正常或免疫缺陷宿主中引起感染，例如非典型性腦膜炎、上頜竇炎、肺真菌球、腦膿腫等[6, 9]。Sc-ABPM最早由Kamei等于1994年報(bào)道[10]，此后間斷有科學(xué)家以病例報(bào)道形式對其進(jìn)行報(bào)道，以日本居多，可能與日本臨床醫(yī)師對該病原菌認(rèn)識程度高相關(guān)。

呼吸道吸入真菌孢子可能是裂褶菌主要的傳播方式。普通裂褶菌最常見于死亡或者腐爛的有機(jī)物上，特別是腐爛的木頭中[5]。根據(jù)Chowdhary等統(tǒng)計(jì)的裂褶菌感染病例，呼吸系統(tǒng)感染占到94%[11]，而國內(nèi)報(bào)道的Sc-ABPM病例多數(shù)有明確的環(huán)境暴露史[12-15]。超敏反應(yīng)是Sc-ABPM的病變基礎(chǔ)。真菌孢子定植于肺部后發(fā)芽形成菌絲，釋放蛋白酶、核糖核酸酶等過敏原，刺激機(jī)體產(chǎn)生白介素等多種細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)IgE抗體的產(chǎn)生，以及包括嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤[14, 16]。支氣管壁上定植的裂褶菌刺激管壁細(xì)胞產(chǎn)生黏液阻塞支氣管，并釋放過敏原引起持續(xù)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張[17]。

Kim等[18]回顧了14例裂褶菌引起的侵入性感染病例中，9例患者患有包括糖尿病、心臟移植術(shù)后、獲得性免疫缺陷綜合征、惡性血液病等影響免疫功能的基礎(chǔ)疾病。根據(jù)宿主的免疫狀態(tài)、使用糖皮質(zhì)激素治療和環(huán)境暴露的時間長短等因素，感染可能停留在局部或從原發(fā)部位擴(kuò)散到其他組織和器官[19]。裂褶菌感染引起的臨床類型主要分為以下五類[5, 13]：無癥狀定植；皮膚真菌??；呼吸系統(tǒng)感染；肺外感染；過敏性疾病。

Sc-ABPM臨床癥狀不具有特異性，最常見的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息，部分患者無任何臨床癥狀[12-13]。實(shí)驗(yàn)室檢查[12-13, 20]可發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞總數(shù)及嗜酸性粒細(xì)胞可有輕到中度升高、總IgE升高。原因可能是裂褶菌釋放多種過敏原引起機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng)導(dǎo)致的[16]。支氣管黏液栓及中央型支氣管擴(kuò)張是Sc-ABPM最常見的胸部影像學(xué)表現(xiàn)，當(dāng)超敏反應(yīng)到達(dá)肺泡區(qū)時，影像學(xué)可見肺部實(shí)變和浸潤影[12-13, 17]。少部分患者可出現(xiàn)肺真菌球[19]、胸腔積液[5]。Sc-ABPM的支氣管鏡下主要表現(xiàn)為支氣管管腔內(nèi)有膠凍樣物質(zhì)，嚴(yán)重者可完全堵塞管腔。Sc-ABPM診斷依賴于痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)獲得病原菌證據(jù)，或者分子診斷技術(shù)(如二代基因測序、聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù))等明確診斷。

Sc-ABPM的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案可依。治療策略包括以下四個方面[17]：(1)預(yù)防和根除在氣道內(nèi)的定植的真菌；(2)控制真菌暴露引起的嗜酸性支氣管炎；(3)清除氣道內(nèi)的粘液堵塞；(4)有效的環(huán)境真菌管理。目前報(bào)道的清除裂褶菌感染的治療可分為藥物治療和物理治療(策略1)。藥物包括以抗真菌治療為主[13]，抗真菌藥物包括唑類、多烯類、棘白菌素類抗真菌藥[21]。張鵬亮等人[22]藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙芬凈MIC值均≤1 mg/L，而氟康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈MIC值均≥8 mg/L[15]。既往有使用伊曲康唑無效，調(diào)整為伏立康唑治療12月后經(jīng)長期隨訪未見Sc-ABPM復(fù)發(fā)的病例[23]，因此本例患者選用了伏立康唑。當(dāng)肺部裂褶菌感染的病灶局限于裂褶菌真菌球時，手術(shù)切除具有一定的治療意義[15, 19]。Ogawa等[17]報(bào)道1例肺部普通裂褶菌感染者使用支氣管鏡鏡下清除氣道黏液栓后，患者恢復(fù)健康。對于已經(jīng)由真菌定植開始的氣道過敏反應(yīng)的治療，吸入和全身皮質(zhì)類固醇都被認(rèn)為是有效的[24](策略2)。糖皮質(zhì)激素可以抑制普通裂褶菌在氣道內(nèi)引起的炎癥反應(yīng)，減少外周血嗜酸性粒細(xì)胞。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，我們發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素使Sc-ABPM患者病情得到良好控制，但具體使用劑量及療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[24-25]?？诜幬锖茈y輸送到粘液塞內(nèi)的真菌，此時化痰藥及霧化吸入真菌藥成為一種良好選擇(策略3)。一名80歲的Sc-ABPM患者[26]接受祛痰劑——溴己新治療3周后，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)顯著改善，可能的機(jī)制是溴己新增強(qiáng)纖毛運(yùn)動并可減少炎癥，有助于清除溶解粘液嵌塞。環(huán)境控制以避免進(jìn)一步的真菌暴露可避免ABPM的復(fù)發(fā)和進(jìn)展(策略4)。Okada等[27]報(bào)道了1例反復(fù)發(fā)作的ABPM患者脫離受污染的空調(diào)后，臨床癥狀自發(fā)消退。綜合上述，Sc-ABPM的具體治療手段需要結(jié)合患者的基礎(chǔ)狀況及病情進(jìn)行綜合考慮。

本例患者外周血白細(xì)胞總數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比例、總IgE均明顯升高，值得指出的是，本例患者煙曲霉特異性IgE中度敏感，推測原因可能是普通裂褶菌可能存在與曲霉菌相同或相似的抗原表位，因此二者之間可能存在抗原交叉反應(yīng)，這在Fukutomi等人發(fā)表的綜述中亦有提到[28]。在有效的抗真菌(伏立康唑)、抑制氣道超敏反應(yīng)(霧化及全身糖皮質(zhì)激素)、清除粘液栓(支氣管鏡取栓、化痰藥)、脫離真菌環(huán)境等治療后，臨床癥狀減輕，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、胸部影像學(xué)均顯著改善。

普通裂褶菌作為一種罕見的致病性真菌，臨床上缺乏對其的系統(tǒng)認(rèn)識。Sc-ABPM的臨床特征與肺曲霉病相似，因此極易誤診為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)[12]，本例患者在未獲得病原學(xué)前，一直誤診為ABPA。因此，對有可疑腐木接觸史后出現(xiàn)呼吸道癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例、總IgE水平升高，胸部影像學(xué)提示有痰栓改變，應(yīng)考慮該病的可能，積極完善病原學(xué)以及分子生物學(xué)方法進(jìn)而確診是關(guān)鍵。目前Sc-ABPM的管理是參照ABPA的策略進(jìn)行的，今后仍需探討Sc-ABPM的致病機(jī)制、診治診療，以制定規(guī)范化的診療方案，提高臨床醫(yī)生對該病的管理能力。