龍運(yùn)芝 饒珊珊 譚宇 張湘燕 邵松軍

特發(fā)性肺纖維化合并肺動(dòng)脈血栓栓塞屬于少見疾病，本文報(bào)道1例不確定型普通型間質(zhì)型肺炎合并肺動(dòng)脈栓塞。該患者2年前因咳嗽、活動(dòng)后胸悶、氣促先后多次就診外院，未明確診斷，此次呼吸困難加重就診我院，復(fù)查HRCT提示肺纖維化進(jìn)展，行冷凍肺活檢，病理結(jié)果提示普通樣型間質(zhì)性肺炎，排除繼發(fā)因素后，明確診斷特發(fā)性肺纖維化，使用吡非尼酮治療3月，病情相對(duì)穩(wěn)定。此次因胸悶、氣促加重入院，初診為特發(fā)性肺纖維化急性加重，予甲潑尼龍琥珀酸鈉及哌拉西林他唑巴坦治療后癥狀未緩解，行肺動(dòng)脈CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺肺動(dòng)脈多發(fā)栓塞灶，予低分子肝素抗凝治療，胸悶、氣促癥狀緩解，病情平穩(wěn)后出院，目前正在隨訪中?，F(xiàn)對(duì)該病例診療過程結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行總結(jié)。

病例資料

患者男，71歲，已婚，無業(yè)。因“咳嗽伴胸悶、氣促2年，加重3天”入院。既往高血壓病史7年，長期口服硝苯地平緩釋片(10mg/天)，血壓控制尚可。吸煙20+年，15支/天，已戒10年?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，偶咳少許白色粘液痰，爬樓梯、快走后胸悶、氣促明顯，無胸痛、心悸、黑朦、暈厥等不適，曾多次就診外院，予抗感染等治療后癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)；數(shù)月前活動(dòng)后胸悶、氣促再發(fā)加重，就診當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院，行肺部CT檢查提示間質(zhì)性肺炎，予口服潑尼松治療半年。3月前患者上述癥狀加重，遂就診我院，行氣管鏡下冷凍肺活檢，送檢廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理結(jié)果回示普通樣型間質(zhì)性肺炎，排除其他繼發(fā)因素后，最后明確診斷特發(fā)性肺纖維化，予吡非尼酮抗纖維化及對(duì)癥支持治療癥狀減輕后出院。3天前患者受涼后咳嗽加重，伴有咳少量白色粘液痰，感胸悶、氣促加重，稍活動(dòng)后即出現(xiàn)，無畏寒、發(fā)熱，無胸痛、心悸、咯血，遂就診我院門診，為進(jìn)一步治療收治入院。入院查體：T 36.3℃，P 100次/分，R 23次/分，P 121/81 mmHg，神志清，急性重病容，口唇輕度發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音；心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。輔助檢查：(2020年2月24日)肺功能：中-重度限制性通氣功能障礙，彌散功能中度減退。(2020年2月23日)肺部高分辨CT:1)雙肺間質(zhì)性肺炎，右肺為著，右肺上葉支氣管擴(kuò)張。2)縱隔多發(fā)淋巴結(jié)顯示，部分增大。(2020年2月25日)肺泡灌洗液分類計(jì)數(shù)：(肺泡灌洗液LCT)查見：該標(biāo)本由上皮成分及炎細(xì)胞成分共同構(gòu)成：1)上皮細(xì)胞成分占總體細(xì)胞約20%：包括鱗狀上皮細(xì)胞、纖毛柱狀上皮細(xì)胞，2)炎細(xì)胞成分占總體細(xì)胞約80%：以下為炎細(xì)胞分類：其中組織細(xì)胞約80%、中性粒細(xì)胞約15%、淋巴細(xì)胞約5%。(2020年2月28日廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院) 肺組織病理:符合普通樣型間質(zhì)性肺炎。類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜、肌炎抗體譜未見異常。此次入院后輔助檢查：凝血機(jī)制示凝血酶原時(shí)間 11.1 sec，凝血酶原INR值 0.96，部分凝血酶原時(shí)間 33.6 sec ↑，凝血酶時(shí)間 26.0 sec ↑，血纖維蛋白原量 1.95 g/L，D二聚體 0.34 μg/mL，纖維蛋白降解產(chǎn)物 1.2 μg/mL。血?dú)夥治觯?FiO229%)PH 7.37 PCO248 mmHg, PO2119 mmHg。白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比及絕對(duì)數(shù)，高敏肌鈣蛋白I、C反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)、BNP、心肌酶譜等檢查未見異常。血沉 18 mm/h ↑，心電圖：竇性心律。常規(guī)心臟超聲檢查：心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜形態(tài)活動(dòng)未見明顯異常。左室舒張功能正常，左室收縮功能測值正常。(2020年6月7日)肺部高分辨CT平掃:1)雙肺間質(zhì)性肺炎較前加重，右肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張較前加重。2)新增縱隔積氣。3)縱隔淋巴結(jié)稍腫大，部分較前稍減小。

結(jié)合患者病史及輔助檢查，考慮特發(fā)性肺纖維化急性加重，予氧療、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、復(fù)方磺胺甲噁唑片及伏立康唑片抗感染，并予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg 靜滴 qd治療5天后改為40 mg 靜滴 qd 7天，經(jīng)上述治療后患者胸悶、氣促未見明顯好轉(zhuǎn)，遂復(fù)查(2020年6月15日)肺動(dòng)脈CT成像:1)右肺上葉尖后段肺動(dòng)脈、左肺下葉前外底段肺動(dòng)脈管腔內(nèi)見片狀密度減低影，肺動(dòng)脈栓塞征象。2)提示肺動(dòng)脈高壓。診斷急性肺栓塞 低危組，予依諾肝素鈉 100U/Kg Q12 h抗凝治療，胸悶、喘息癥狀緩解，病情平穩(wěn)后出院，目前正在隨訪中?，F(xiàn)對(duì)該病例診療過程，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行總結(jié)。

討 論

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)以進(jìn)行性呼吸困難伴有刺激性干咳為特點(diǎn)，體查雙肺可聞及Velcro啰音，典型的普通型間質(zhì)型肺炎(usual interstitial pneumoniae，UIP)影像學(xué)特征是胸膜下、雙肺底分布為主的彌漫性網(wǎng)格影、蜂窩狀影，可伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張，病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎，其發(fā)病率和患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，診斷后，中位生存時(shí)間為2～3年[1]。美國胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合歐洲呼吸病學(xué)會(huì)、日本呼吸病學(xué)會(huì)及拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)，聯(lián)合發(fā)布了2018特發(fā)性肺纖維化診斷指南，指南對(duì)肺活檢方面的內(nèi)容指出[2]：(1)對(duì)首次就診、原因不明確的間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)且懷疑IPF，HRCT上表現(xiàn)為可能UIP、不能確定UIP以及其他非UIP診斷的患者，建議行支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)細(xì)胞學(xué)分析、外科肺活檢(surgical lung biopsy，SLB)，對(duì)經(jīng)支氣管肺活檢(tranbronchial lung biopsy，TBLB)和冷凍肺活檢(transbronchial cryobiopsy，TBCB)未形成推薦意見。(2)對(duì)于初診懷疑IPF的ILD，HRCT表現(xiàn)為UIP的，建議不做BAL細(xì)胞學(xué)分析、SLB、TBLB和TBCB。指南[2]指出高分辨率CT(HRCT)及肺功能檢查，能診斷IPF，但對(duì)某些影像學(xué)不典型的UIP，極難明確診斷，可能易延誤診療，當(dāng)并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)，更易誤診為IPF急性加重而誤治。該患者2019年6月首次影像學(xué)CT提示右肺多發(fā)實(shí)變影，右上肺為主，右下肺可見牽拉性支氣管擴(kuò)張，為不確定型UIP，當(dāng)時(shí)未行活檢明確診斷，予口服激素治療。治療半年后，(2020年1月18日)復(fù)查肺部CT，提示右肺上葉實(shí)變?cè)黾樱曳蜗氯~見蜂窩樣改變，均以單側(cè)肺為主。2020年2月病情加重，就診我院，肺部CT見雙肺間質(zhì)性改變，雙下肺見蜂窩樣改變，右肺顯著。由于該患者影像學(xué)分布情況，并不是典型的UIP(見圖1)，為明確診斷，根據(jù)2018年指南提示[2]對(duì)該患者行右肺下葉冷凍肺活檢，并進(jìn)行肺泡灌洗液計(jì)數(shù)。該肺泡灌洗液計(jì)數(shù)結(jié)果提示以炎癥細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞為主；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，肺組織病理鏡下見支氣管擴(kuò)張，肺組織結(jié)構(gòu)大部分破壞，見蜂窩肺及纖維母細(xì)胞灶，較多的淋巴細(xì)胞浸潤，支氣管動(dòng)脈管壁增厚，提示普通樣型間質(zhì)性肺炎伴有肺動(dòng)脈高壓。結(jié)合該患者抗體篩查，肺功能檢查結(jié)果，明確診斷IPF。此次入院因受涼后咳嗽、咳痰、胸悶、氣促再發(fā)，加重入院，是否發(fā)生特發(fā)性肺纖維化急性加重？特發(fā)性肺纖維化急性加重(Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis，AE-IPF)指患者出現(xiàn)了不明原因的呼吸功能惡化，影像學(xué)快速進(jìn)展。2019年AE-IPF診斷和治療中國專家共識(shí)指出[3]：(1)既往或當(dāng)前診斷IPF；(2)通常在1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的呼吸困難急性惡化或進(jìn)展；(3)胸部HRCT表現(xiàn)為，在原來網(wǎng)狀陰影或蜂窩影等UIP型表現(xiàn)背景上，新出現(xiàn)雙肺彌漫性 GGO 和(或)實(shí)變影；(4)排除心力衰竭或液體負(fù)荷過重。AE-IPF的病因目前不清，但可能與感染、誤吸、肺部手術(shù)等誘因引起的急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)有關(guān)，目前尚無特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目可以診斷AE-IPF，但對(duì)懷疑AE-IPF者，實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于鑒別診斷、合并癥處理、潛在誘發(fā)因素評(píng)估非常重要。AE-IPF預(yù)后欠佳，中位生存期約為3～4個(gè)月，雖然有許多文獻(xiàn)報(bào)道了AE-IPF的治療方法，但這些研究多數(shù)規(guī)模較小且沒有對(duì)比性，目前并無最佳治療AE-IPF方法[3-4]。有研究提示尼達(dá)尼布可能會(huì)降低AE-IPF的風(fēng)險(xiǎn)，并且該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示尼達(dá)尼布能改善AE-IPF的預(yù)后[5]，但這些數(shù)據(jù)尚需進(jìn)一步的試驗(yàn)去證實(shí)。

圖1 肺部CT檢查結(jié)果

圖2 右肺下葉冷凍肺活檢病理結(jié)果(HE染色×100)

而該患者影像學(xué)CT并不符合AE-IPF，結(jié)合此次入院患者血像感染指標(biāo)升高不顯著，不支持AE-IPF診斷，但患者HRCT提示縱隔積氣，表示存在縱隔氣腫(pneumo-mediastinum，PM)?？v隔氣腫可能為自發(fā)性、外傷性或醫(yī)源性引起，相較于IPF常見的肺癌、肺氣腫、肺動(dòng)脈高壓等合并癥，縱隔氣腫極少見，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，僅見極少數(shù)病例匯報(bào)，且發(fā)生縱隔氣腫的IPF患者，幾乎均有使用糖皮質(zhì)激素史[6]。目前對(duì)于間質(zhì)性肺疾病與縱隔氣腫的研究在結(jié)締組織相關(guān)間質(zhì)性疾病中較多見，自發(fā)性縱隔氣腫是結(jié)締組織疾病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，患者可有發(fā)熱、氣促等表現(xiàn)，其中并發(fā)PM最常見的結(jié)締組織疾病為皮肌炎/多發(fā)性肌炎，運(yùn)用激素治療可能更易發(fā)生PM[7]，在另一項(xiàng)研究里亦發(fā)現(xiàn)，肺部影像學(xué)以空腔樣表現(xiàn)為主的原發(fā)性干燥綜合征患者，同樣易并發(fā)PM，且該研究組患者多數(shù)使用激素治療[8]。本例患者亦有長期使用激素病史，猜測患者縱隔氣腫可能與其長期使用激素及劇烈咳嗽有關(guān)。

肺栓塞是內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動(dòng)脈或其分支引起的一組疾病總稱，其中肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism, PTE)是最常見的類型，PTE發(fā)病率高且致死致殘率很高，患者臨床表現(xiàn)不典型，多有呼吸困難、氣促、胸痛、咳嗽、咯血等表現(xiàn)，主要與栓塞面積大小、栓子性質(zhì)以及患者基礎(chǔ)情況有關(guān)，與多種心血管疾病及肺部疾病難以鑒別，部分患者甚至以暈厥、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)來院就診，所以輔助檢查在PTE的診斷上尤為重要。在臨床上常用到的診斷相關(guān)輔助檢查，有血漿D-二聚體、血?dú)夥治觥⑿募p傷標(biāo)記物及心電圖、心臟彩超，確診主要依靠肺動(dòng)脈CT(CTPA)、肺動(dòng)脈造影及肺核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像等輔助檢查[9]。對(duì)于IPF患者，血清D-二聚體的升高，除了需要排除肺栓塞或合并肺栓塞，同時(shí)需注意AE-IPF發(fā)生率亦增高[10]。引起PTE的栓子多來源于下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)，而DVT與PTE本質(zhì)為同一疾病在不同部位及病程中的表現(xiàn)，兩者合稱為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)[9, 11]。

IPF與PTE、PM均具有呼吸困難、氣促、胸悶及咳嗽等表現(xiàn)，本例患者主要表現(xiàn)為咳嗽伴胸悶、氣促，無胸痛、咯血等表現(xiàn)，此次因病情加重入院，入院后查體，心臟查體未見異常，無雙下肢不對(duì)等腫大，入院后D-二聚體未見升高，心肌酶譜、肌鈣蛋白I未見異常，血?dú)夥治鰺o低氧及低碳酸血癥表現(xiàn)，心電圖未見典型肺栓塞表現(xiàn)，心臟彩超未見異常，入院后行肺部高分辨CT亦無肺栓塞表現(xiàn)，但可見少量縱隔氣腫。因患者縱隔氣腫量少，患者癥狀加重，我們首先考慮診斷特發(fā)性肺纖維化急性加重。對(duì)于該患者，呼吸困難原因我們很容易就誤認(rèn)為AE-IPF，但我們忽略了一個(gè)重要內(nèi)容，那就是肺栓塞臨床表現(xiàn)多樣，與特發(fā)性肺纖維化均常見呼吸困難、干咳等表現(xiàn)，且IPF易發(fā)生栓塞性疾病[12-13]，兩種疾病有可能共同存在，加重患者呼吸困難。

臨床上對(duì)PTE的疑診，常依靠患者的臨床表現(xiàn)、VTE高危因素以及D-二聚體的升高。臨床上以500 ug/L為界值，低于500 ug/L則為陰性，本例患者D-二聚體陰性，我們首先便放下了警惕。事實(shí)上，雖然D-二聚體診斷PTE敏感性達(dá)92%～100%，但作為交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物，D-二聚體作為纖維蛋白溶解過程的標(biāo)記物，臨床上感染、手術(shù)、腫瘤等都可引起增高，且隨著年齡增加，D-二聚體升高水平特異性也下降，故而對(duì)PTE診斷特異性不高，但對(duì)于臨床癥狀不典型的非高?；颊?，可用作排除診斷[9, 14]。其次，該患者心電圖未見QRS波、T波改變。PTE常見的臨床表現(xiàn)有V1～V4的T波倒置，SI、QIII、TIII組合或單獨(dú)出現(xiàn)，同時(shí)也可能有不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、肺性P波等可能，只有少部分患者可見典型的SIQIIITIII改變，總體而言，表現(xiàn)并不典型[9, 15]。該患者心電圖未見任何QRS波、T波改變，進(jìn)一步促使我們忽略PTE可能。再次，該患者入院時(shí)雙下肢無疼痛、不對(duì)等腫大等表現(xiàn)，并無VTE相關(guān)體征，我們進(jìn)一步忽略了PTE與IPF并存可能。最后，該患者肺部CT可見縱隔積氣，我們認(rèn)為縱隔積氣加重了患者的呼吸困難，由于患者的各項(xiàng)表現(xiàn)都可解釋，我們接診患者時(shí)并未考慮合并PTE。

該患者入院后結(jié)合病史及輔查，初步考慮為AE-IPF，入院后便予氧療，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、復(fù)方磺胺甲噁唑片、伏立康唑片抗感染，并用乙磺酸尼達(dá)尼布聯(lián)合吡非尼酮抗纖維化，國際和國內(nèi)關(guān)于IPF治療指南推薦酌情使用激素治療急性加重患者[3, 12]，但是無明確的證據(jù)支持[3]。本患者予加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80mg 靜滴 qd治療5天后改為40mg 靜滴 qd 7天。經(jīng)上述治療后患者胸悶、氣促未見好轉(zhuǎn)，患者呼吸困難的主要原因，真的是AE-IPF嗎？經(jīng)過抗感染及激素治療后，患者胸悶、氣促癥狀緩解不明顯，患者D-二聚體雖不高，但不除外PTE可能。再次復(fù)習(xí)患者病史及檢索相關(guān)文獻(xiàn)，曾有多個(gè)研究提示相較于對(duì)照組，IPF患者有更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)[16-18]，且患者近期因活動(dòng)后胸悶、氣促加重，臥床休息，目前呼吸困難，需警惕PTE可能，完善CTPA檢查，最終確診PTE，結(jié)合患者臨床特點(diǎn)以及輔助檢查，分組為低危組；依據(jù)2018年中國肺血栓栓塞癥的診治與預(yù)防指南[9]，住院期間給予依諾肝素鈉 100 U/kg Q12 h,抗凝治療，經(jīng)治療后患者病情平穩(wěn)后出院。針對(duì)患者出院后抗凝藥物選擇，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)提示在一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究中對(duì)比了直接口服抗凝藥物和華法林治療對(duì)間質(zhì)性肺病結(jié)果的影響，其中華法林增加了死亡率，直接口服抗凝藥對(duì)間質(zhì)性肺病無移植生存率沒有影響[19]。依據(jù)我國PTE指南和文獻(xiàn)報(bào)道，該患者出院后口服利伐沙班片抗凝治療。針對(duì)患者IPF，該患者入院前長期服用吡非尼酮，考慮到該藥有呼吸困難的不良反應(yīng)[20]，且對(duì)吡非尼酮及尼達(dá)尼布的META分析提示[21]，雖然兩種藥物均能有效的減少用力肺活量的下降且安全性良好，但只有尼達(dá)尼布對(duì)急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)有顯著的保護(hù)作用，故而繼續(xù)予乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊抗纖維化治療。

總 結(jié)

通過對(duì)本例患者診治過程，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，特發(fā)性肺纖維化易合并栓塞性疾病，對(duì)于該類疾病患者，如出現(xiàn)呼吸困難加重，需警惕是否合并急性肺栓塞。其次，對(duì)于臨床癥狀明顯的患者，D-二聚體陰性，不應(yīng)該作為排除急性肺栓塞的依據(jù)，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況，完善相關(guān)輔助檢查，減少誤診及漏診可能。出院后隨訪至今(2021年12月31日)，患者一般情況良好，病情平穩(wěn)。