趙文香 張慧恩 陳書楊 于國華

肺肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of lung，HAL)是一種特殊的有明顯肝樣分化特征的肺癌，臨床罕見，生存期較短。治療上尚無指南或?qū)＜夜沧R，既往報道的個案表明其治療策略與肺腺癌相似，主要有手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫治療。本文報道1例經(jīng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥治療的肺肝樣腺癌患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，旨在了解HAL的臨床表現(xiàn)、診斷和治療，減少誤診誤治。

臨床資料

患者男性，66歲，因“胸悶憋氣3月余，發(fā)現(xiàn)左肺占位2天”入院。既往體健，吸煙40年，約10支/天，無家族史。查體：左上肺呼吸音減低，未聞及明顯干濕性啰音，心腹部查體，未見陽性體征。實驗室檢查：血、尿、大便常規(guī)、凝血常規(guī)、大生化正常，ProGRP、CEA、AFP、CA199正常，CA125：116.86 U/mL，CY 211：7.12 ng/mL，NSE：19.11 ng/mL。查胸部正側(cè)位片(2020年11月29日)：左上肺占位(圖1)。頸胸腹盆部CT平掃+強化(2020年11月30日)：1)左肺上葉占位(3.1 cm)，考慮肺Ca；2)左肺門、左側(cè)鎖骨上、腹膜后腫大淋巴結(jié)(圖1)；顱腦MR平掃+強化(2020年12月1日)：考慮右額葉轉(zhuǎn)移瘤。心電圖、心臟彩超未見明顯異常，全身骨掃描未見骨轉(zhuǎn)移。行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮左肺上葉腫物穿刺活檢術(shù)，病理活檢(圖2)：(左肺穿刺標(biāo)本)惡性腫瘤，伴大片壞死，結(jié)合免疫組化符合腺癌，傾向肝樣腺癌，建議結(jié)合其它檢查除外轉(zhuǎn)移性癌。免疫組化：CK廣(+)、CK8/18(+)、HepPar-1(+)、Syn(少許+)、GATA-3(少許弱+)、CDX2(少許弱+)、TTF-1(-)、CK7(-)、NapsinA(-)、CK5/6(-)、P40(-)、CD56(-)、CgA(-)、CK20(-)、PSA(-)、Vimentin(部分+)、S-100(-)、Glypican-3(-)、Hepatocyte(+)、AFP(-)、Ki-67指數(shù)(40%)。加做免疫組化：PD-L1(腫瘤細胞+，1%；免疫細胞+，15%)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)。組織基因檢測：EGFR、ALK、ROS1、KRAS無突變。行胃腸鏡檢查示正常。初步診斷為左肺癌(肝樣腺癌，AJCC 8th：cT2N3M1 Ⅳ期)、腦轉(zhuǎn)移、左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；于12月10日開始行AP方案化療(培美曲塞1.0g，d1；順鉑40 mg，d2～4；q3w)聯(lián)合卡瑞利珠單抗(卡瑞利珠單抗200mg，d5；q3w)免疫治療，顱腦轉(zhuǎn)移病灶行伽馬刀治療，治療共6周期，后應(yīng)用培美曲塞(培美曲塞1.0g，d1；q3w)聯(lián)合卡瑞利珠單抗(卡瑞利珠單抗200mg，d2；q3w)維持治療至今。第2周期化療前復(fù)查胸部CT，肺部病灶較前明顯縮小，達到PR(圖3)。6周期化療后復(fù)查胸部CT，肺內(nèi)病灶達到穩(wěn)定(SD)(圖4)。1年后復(fù)查胸部CT，肺部病灶提示穩(wěn)定(SD)，未出現(xiàn)疾病進展(PD)(圖5)。

圖1 入院后胸部影像學(xué)檢查

圖2 左肺腫物穿刺病理

圖3 2周期前胸部CT平掃

圖4 6周期后胸部CT平掃

圖5 1年后復(fù)查胸部CT

討 論

肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma，HAC)是一種罕見的原發(fā)于肝外器官或組織的具有腺樣及肝細胞樣分化特征的腺癌，其形態(tài)學(xué)、免疫組化與肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)類似。除膽囊HAC外，男性占多數(shù)(M ∶F=2.4 ∶1)，中位發(fā)病年齡為65歲，中位生存期為11個月。胃是最常見的好發(fā)部位，其次是卵巢、肺、胰腺、膽囊和子宮，其中肺約占5.0%[1]。大部分HAC有血AFP(AFP-producing gastric carcinoma，AFPGC)升高及免疫組化染色AFP陽性。一部分病人因體檢發(fā)現(xiàn)血AFP升高而被診斷。

1990年IshiKura等[2]從5例表達AFP的肺腺癌患者中首次命名了肺肝樣化腺癌(hepatoid adenocarcinoma of lung，HAL)，并提出了HAL的診斷標(biāo)準：(1)典型的腺泡或乳頭狀腺癌；(2)類似于肝細胞癌并產(chǎn)生AFP。2014年Haninger等[3]為區(qū)分HAL與肝細胞癌肺轉(zhuǎn)移，對5例肺肝樣腺癌從病理形態(tài)及免疫組化進行了分析，對HAL提出了新的診斷標(biāo)準：(1)腫瘤細胞既可以是單純的肝樣腺癌，也可以是肝樣腺癌具有典型的腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細胞或神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分。(2)只要表達其他肝分化的標(biāo)記物，AFP表達不是必須的。(3)即使AFP不表達，但形態(tài)學(xué)和免疫表型與肺肝樣腺癌相符的腺癌稱為AFP陰性的肝樣腺癌。

Yang K等[4]回顧了國內(nèi)外發(fā)表過的41例案例發(fā)現(xiàn)，HAL多為男性，平均發(fā)病年齡為60.5歲，與重度吸煙相關(guān)。早期一般無臨床癥狀，晚期主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、體重減輕等，與一般肺癌相似。發(fā)現(xiàn)時一般分期較晚，多伴有淋巴結(jié)、肋骨、椎骨、腎上腺、腦、肝等器官轉(zhuǎn)移。發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶時約89%腫瘤直徑大于3 cm，44%位于右肺上葉。本例患者為老年男性，有重度吸煙史，原發(fā)腫瘤位于左肺上葉，約2.6 cm×3.1 cm，表現(xiàn)為胸悶、憋氣等惡性腫瘤本身引起的癥狀，發(fā)現(xiàn)時已有多個部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移，符合既往報道。

HAL的診斷主要依靠形態(tài)學(xué)特征及免疫組化。形態(tài)學(xué)特征：鏡下主要由肝樣分化區(qū)和非肝樣區(qū)，肝樣分化區(qū)癌組織呈器官樣排列，成巢團及梁索狀、篩孔狀排列，癌細胞大，多邊形，胞質(zhì)嗜酸性或透明，可見PAS陽性小體，核大深染，細胞核異型；間質(zhì)可出現(xiàn)較多血竇，常出現(xiàn)壞死[5]。非肝樣分化區(qū)可見腺樣和乳頭狀結(jié)構(gòu)，少數(shù)呈低分化腺癌改變，有些病例癌細胞呈脂肪變性或可見膽汁分泌，部分可以出現(xiàn)印戒樣細胞或神經(jīng)內(nèi)分泌分化[3]。HepPar-1可以與肝細胞特異性抗原決定簇反應(yīng)[6]，對肝細胞分化具有很高的敏感性和特異性。CK8/18在肺肝樣腺癌和肝細胞癌都表達，但特異性不強。Heptocyte是相對特異的肝細胞標(biāo)記物，與其他腫瘤無明顯交叉[7]，大部分肝樣腺癌都不同程度表達。CDX2(+)提示具有消化道腺體分化。AFP血清升高或免疫組化表達有助于肺肝樣腺癌的診斷，有研究顯示[8]超過50%的病例血清AFP異常增高，74%的免疫組織化學(xué)染色AFP表達陽性。在腫瘤標(biāo)志物中，CEA通常表達陽性，但幾乎所有胰腺、卵巢和輸卵管的HAC、86%的膽囊HAC和51%的胃HAC中CEA均表達陽性[3]，特異性較差。本例患者中AFP表達陰性，HepPar-1、CK8/18、Hepatocyte表達陽性，CDX2少許表達弱+，胸部CT可見左肺上葉見團片狀軟組織腫塊影，邊界不清，增強掃描可見中度不均勻強化，局部支氣管閉塞，結(jié)合肝樣腺癌病理形態(tài)學(xué)特征，可以確診為AFP陰性的肺肝樣腺癌。

肺肝樣腺癌臨床罕見，目前未進行與臨床治療相關(guān)的臨床試驗，治療上尚無標(biāo)準的相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R。既往報道的個案表明其治療策略與肺腺癌相似，可以參考美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)肺腺癌指南來制定方案[9-10]，治療方法主要有手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫治療。對于早期HAL，手術(shù)治療為首選，手術(shù)切除后的HAL患者，總生存期為3～108個月，有將近一半患者超過2年[11]。而晚期不能手術(shù)切除的HAL，生存時間為1～36個月，僅幾例報告生存時間超過24個月。對于晚期HAL，化療、靶向治療、免疫治療都可以作為選擇。Valle L等人[12]報道1例Ⅳ期HAL患者在經(jīng)過順鉑和培美曲塞等4個化療方案及轉(zhuǎn)移病灶放療后獲得了55個月的總生存期，提示晚期HAL患者可能從化療及放療聯(lián)合治療中獲益。Gavrancic等人[13]報告，在AFP陽性、EGFR野生型的Ⅳ期不可切除的HAL患者中，索拉非尼和鉑類聯(lián)合化療耐受性良好，達到48個月的生存獲益，這可能與HAL具有肝細胞樣分化特征有關(guān)。Chen HF等人[14]首次報道了1例晚期HAL伴EGFR突變患者，口服?？颂婺峒皧W西替尼取得了顯著的治療效果，達到了38個月的總生存。Khozin S等人[15]首次報道了1例ALK基因重排的HAL患者，在口服克唑替尼治療6月后出現(xiàn)疾病進展，總生存未報告。以上2例病例提示HAL可能與肺腺癌具有相似性，能從EGFR、ALK等分子靶向藥物中獲益。Chen L等[11]首次報道了1例KRAS突變的HAL患者，在多線化療及抗血管生成藥物治療后，對PD-1抑制劑應(yīng)答良好，獲得了52個月的總生存期。PD-L1表達陽性、高腫瘤突變負荷和錯配修復(fù)缺陷被認為是免疫治療的潛在預(yù)測因素[16]，此例組織PD-L1表達陽性，應(yīng)用免疫藥物受益可能性大，討論后應(yīng)用AP方案化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗免疫治療，2周期化療前肺內(nèi)病灶達到部分緩解(PR)，1年治療后肺內(nèi)病灶維持穩(wěn)定(SD)，獲得了超過1年的無進展生存(PFS)。總之，HAC是一種侵襲性高的腺癌變異，異質(zhì)性強，分化差，臨床罕見，期待越來越多的病例被報道，為下一步診療提供指導(dǎo)。