李婧旸 汪六慶 魏雪 榮光生,3 錢曉君,3

支氣管哮喘是一種呼吸道異質(zhì)性疾病，影響著全球?qū)⒔?億人。這種疾病的增長速度驚人，我國20歲以上的人群哮喘患病率達(dá)4.2%，人數(shù)將近4570萬[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者存在代謝紊亂和不同的表型，其中過敏性哮喘是一個(gè)重要的表型[3]。哮喘氣道炎癥主要表現(xiàn)為氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞過度浸潤，包括嗜酸性粒細(xì)胞、輔助T (Th) 2淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。而Th2細(xì)胞中，IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等細(xì)胞因子相互作用，促進(jìn)B細(xì)胞體液免疫[4]，導(dǎo)致肺嗜酸性粒細(xì)胞的增多。有研究表明哮喘和代謝綜合征之間存在聯(lián)系。目前國內(nèi)外研究青少年血脂、代謝因子及炎癥因子與哮喘的關(guān)系比較多，結(jié)果差異較大。本研究對成人哮喘與代謝及炎癥因子的相關(guān)性進(jìn)行分析。

資料與方法

一、研究對象

選取2019年1月至2021年11月在合肥市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的134例支氣管哮喘急性發(fā)作期病人為研究對象，年齡大于18歲，診斷符合2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]。另收集我院健康體檢的120例成人作為健康對照組，年齡均大于18歲，無哮喘及過敏性疾病病史。

二、研究方法

收集所有研究對象血液標(biāo)本，住院病人血液均于患者入院第二天清晨空腹抽取。選用肝素鈉真空采血管采集靜脈血3 mL，EDTA真空采血管采集靜脈血2 mL。使用德國西門子公司ADVIA2400生化檢測儀測定TC、TG、VLDL、LDL、HDL、UA、HCY、GLU和CRP水平 ，使用邁瑞公司BC-6900全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測定WBC、NEUT、 EOS、EOS%水平，使用瑞士羅氏E411測定IL-6水平。過敏原檢測使用賽默飛公司的全自動(dòng)體外過敏原檢測系統(tǒng)(Phadia100)和配套試劑CAP對總IgE、Phadiatop sIgE進(jìn)測。Phadiatop檢測項(xiàng)目包括：塵螨、粉塵螨、毛皮屑、狗皮屑、馬皮屑、梯牧草、多主枝孢、普通白樺樹、油橄欖、艾蒿、藥用墻草，檢測結(jié)果血清sIgE ≥ 0.35 kUA/L即被認(rèn)為陽性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、基本情況

哮喘組與健康對照組在年齡、性別上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) (見表1)。根據(jù)患者病史、血清過敏原檢測及總IgE檢測結(jié)果[6-7]將哮喘患者分為過敏性哮喘 (n=51) 和非過敏性哮喘 (n=83) 兩組，與過敏性哮喘相比，非過敏性哮喘組年齡較大 (P<0.05)，兩組性別比例相似 (見表2)。

二、成人哮喘組與健康對照組代謝及炎癥因子的比較

1 成人哮喘組與健康對照組血脂水平比較 成人哮喘組中，總膽固醇 (TC) 的中位數(shù)為4.42 mmol/L, 95%置信區(qū)間為3.92～5.27 mmol/L, 而健康對照組中位數(shù)為4.87 mmol/L，95%置信區(qū)間為4.26～5.44 mmol/L，哮喘組總膽固醇明顯低于健康組，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。哮喘組甘油三酯 (TG) 的中位數(shù)為0.84 mmol/L，95%置信區(qū)間為0.56～1.25 mmol/L，而健康對照組的中位數(shù)為1.35 mmol/L，成人哮喘組TG遠(yuǎn)低于健康對照(P<0.05)。健康對照組中，極低密度脂蛋白 (VLDL)中位數(shù)為0.62 mmol/L，是成人哮喘組的1.6倍 (中位數(shù)：0.38 mmol/L )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。兩組之間高密度脂蛋白 (HDL) 和低密度脂蛋白 (LDL) 無明顯差異(見表1)。

2 成人哮喘組與健康對照組代謝水平比較 哮喘患者與健康對照中，血糖(GLU )、尿酸(UA )、同型半胱氨酸(HCY )等代謝相關(guān)因子均有明顯差異(P<0.05 )，其中哮喘組UA (279.00 umol/L ) 和HCY (7.28 umol/L )均低于健康組 UA(351.60 umol/L)和HCY(12.00 umol/L)，而健康組GLU (5.60 mmol/L)高于哮喘組 (5.04 mmol/L)(見表1)。

3 成人哮喘組與健康對照組炎性因子之間比較 兩組血常規(guī)的比較中，白細(xì)胞 (WBC )、中性粒細(xì)胞絕對值(NEUT )、嗜酸性粒細(xì)胞絕對值 (EOS )以及嗜酸性粒細(xì)胞百分比 (EOS% )均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )，其中哮喘組WBC和NEUT均高于健康組，而EOS和EOS%均低于健康組(見表1)。

表1 哮喘與健康人基本信息、代謝及炎癥因子比較

三、過敏性哮喘與非過敏性哮喘代謝及炎癥因子的比較

我們比較了過敏性哮喘與非過敏性哮喘之間血脂水平的差異，發(fā)現(xiàn)兩組哮喘組之間TG和VLDL之間有顯著差異，過敏性哮喘組TG (0.72 mmol/L)和VLDL (0.33 mmol/L) 均低于非過敏性哮喘 TG(0.89 mmol/L)，VLDL(0.40 mmol/L)。不同表型哮喘中，LDL、HDL、TC、UA、GLU、HCY、LDH等血脂及代謝相關(guān)因子均無差異。我們還比較了炎癥因子，發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘組中白介素-6(IL-6)濃度為2.12 pg/mL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非過敏性哮喘4.17 pg/mL，差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非過敏性哮喘中CRP濃度(5.48 mg/mL，95% 置信區(qū)間為1.44 ～24.59 mg/mL)是過敏性哮喘(2.7 mg/mL，95%置信區(qū)間為1.05～12.23 mg/mL)的兩倍。而WBC、NEUT、EOS在不同表型哮喘組中無明顯差異(見表2)。

表2 過敏性哮喘與非過敏性哮喘基本信息、代謝及炎癥因子比較

四、不同表型哮喘組之間相關(guān)性分析

對過敏性哮喘和非過敏性哮喘血脂代謝、Phadiatop及炎癥因子進(jìn)行了相關(guān)性分析，IL-6與CRP呈正相關(guān)(r=0.445，P<0.001), IL-6與Phadiatop成負(fù)相關(guān)(r=-0.346，P=0.002)，VLDL與EOS呈正相關(guān)(r=0.3963，P<0.0001)，NEUT與EOS呈負(fù)相關(guān)(r=-0.4624，P<0.0001)(見圖1)。

圖1 過敏性哮喘與非過敏性哮喘相關(guān)性分析

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，成人哮喘與健康對照組代謝因子以及炎癥因子存在差異，支氣管哮喘急性發(fā)作期病人TC、TG、VLDL、UA、HCY、EOS、EOS%均低于健康組，GLU、WBC、NEUT均高于健康組。代謝因子的影響因素較多，包括性別、生活方式、飲食、BMI、吸煙、疾病嚴(yán)重程度和發(fā)作誘因等[1,8]在哮喘的不同時(shí)期檢測變化浮動(dòng)較大，從而影響其與哮喘的關(guān)系。本研究納入哮喘病人均為急性炎癥誘發(fā)后在急性炎癥反應(yīng)中，血液中的葡萄糖水平通過暫時(shí)的胰島素抵抗而升高，糖酵解、脂肪分解和蛋白質(zhì)分解加速，代謝率通常增加25%～50%，額外能量被分配給肝臟中急性期蛋白質(zhì)的合成。嚴(yán)重感染會(huì)使代謝率加倍，隨著時(shí)間的推移會(huì)導(dǎo)致體重下降15%～30%，造成短暫的血脂下降、血糖升高。Ryan D[9]等人發(fā)現(xiàn)Th1、Th2和Th17細(xì)胞表面表達(dá)高水平的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Glut1)，具有高度的糖酵解能力。相反，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)表達(dá)的Glut1水平較低，脂質(zhì)氧化率較高。與糖酵解和脂質(zhì)氧化分別促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞(Teff)和Treg相一致的是，Teff在Glut1轉(zhuǎn)基因小鼠中選擇性增加并依賴于糖代謝，而Treg激活了amp活化的蛋白激酶并依賴于脂質(zhì)氧化。在哮喘模型中，amp激活的蛋白激酶刺激降低Glut1和增加Treg的生成，從而降低血脂、增高血糖。而急性炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致WBC、NEUT增高，EOS下降。同時(shí)，我們收治的哮喘病人多數(shù)使用吸入或靜脈糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素可以使外周血WBC、NEUT增高，EOS及EOS%下降[10]，糖皮質(zhì)激素亦可增強(qiáng)糖異生，升高血糖，降低UA和HCY[11-12]。

本研究對不同表型的急性發(fā)作期哮喘病人代謝及炎癥因子進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘TG、VLDL、IL-6和CRP低于非過敏性哮喘，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明血脂與成人哮喘臨床分期和過敏表型有著密切聯(lián)系，同時(shí)血脂是促炎因子，其降低影響了炎性細(xì)胞的分泌。IL-6與CRP和VLDL與EOS均呈正相關(guān)，IL-6與Phadiatop和NEUT與EOS均成負(fù)相關(guān)。急性炎癥期NEUT與EOS成負(fù)相關(guān)，而炎癥是一個(gè)的復(fù)雜過程，常用的兩個(gè)炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物為IL-6和 CRP[13]，后者在肝臟中由IL-6刺激產(chǎn)生，很容易在血清中檢測到，并在感染期間大量分泌[14]，所以IL-6與CRP正相關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)VLDL與EOS成正相關(guān)，而EOS是哮喘的重要標(biāo)志之一，說明血脂變化可能與哮喘有關(guān)。在過敏性哮喘中，STAT3 作為上皮介質(zhì)和誘導(dǎo)介質(zhì)與粘附分子直接調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[15-16]。此外，MAPK 通路，包括 ERK、JNK 和 p38 通路，參與炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)節(jié)，似乎與過敏性哮喘有關(guān)。細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子(SOCS)分子在IL-6/JAK/STAT3通路的調(diào)控和終止中起重要作用。STAT3能夠上調(diào)SOCS1和SOCS3。SOCS1直接抑制JAK的催化活性，而SOCS3通過結(jié)合酪氨酸759處磷酸化的gp130來阻止JAK的激活(gp130可以和IL-6結(jié)合激活JAK通路)，抑制過敏性哮喘。激活的STAT3不僅誘導(dǎo)SOCS1和SOCS3的表達(dá)，而且在生理?xiàng)l件下誘導(dǎo)激活的STAT蛋白抑制劑(PIAS)的表達(dá)，PIAS蛋白是STAT3通路的主要調(diào)節(jié)因子[17]，抑制過敏性哮喘。過敏性哮喘被抑制，Phadiatop是過敏性哮喘的特異性標(biāo)志物[7]，而IL-6在炎性反應(yīng)下不斷增多，所以IL-6與Phadiatop負(fù)相關(guān)。

綜上所述，支氣管哮喘急性發(fā)作期病人與健康成人代謝及炎癥因子間存在差異。不同表型哮喘組中，過敏性哮喘TG、VLDL、IL-6和CRP低于非過敏性哮喘，且過敏表型與代謝及炎癥因子存在相關(guān)性，為我們進(jìn)一步研究哮喘表型特征提供依據(jù)。