焦風(fēng)偉 侯安納 張黎明

哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，是一種異質(zhì)性疾病，具有不同的臨床表型[1]，典型的哮喘患者，通過其典型的癥狀(如喘息、胸悶、咳嗽等)、體征(如肺部可聞及喘鳴音)，結(jié)合支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，可明確診斷。而臨床中，許多哮喘患者癥狀、體征不典型，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性，則需要行支氣管激發(fā)試驗(yàn)來明確哮喘診斷[2]。但是因支氣管激發(fā)試驗(yàn)可誘發(fā)氣道嚴(yán)重痙攣等風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，在許多基層一二級醫(yī)院甚至三級醫(yī)院并不如肺功能檢查普及，或者因患者因素不能行支氣管激發(fā)試驗(yàn)，致使這部分病人的診斷存在困難。近年呼出氣一氧化氮試驗(yàn)(FeNO)因其簡便易行，在臨床廣泛開展[5-6]，F(xiàn)eNO、小氣道病變的研究也提示了其在哮喘診療中具有重要意義[7]，但目前在哮喘的診斷中的意義仍需進(jìn)一步研究。本研究對呼吸科門診行激發(fā)試驗(yàn)的患者的臨床癥狀、合并癥、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)、肺通氣功能檢查及FeNO等進(jìn)行評估分析，從而比較在這部分病人中哮喘與非哮喘患者的差異，探索影響哮喘診斷的因素。

資料與方法

一、研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：北京朝陽醫(yī)院西區(qū)呼吸科門診2020年6月1日—2020年12月31日因咳嗽、胸悶、喘息等癥狀懷疑支氣管哮喘，行支氣管激發(fā)試驗(yàn)的患者，近期胸部影像學(xué)無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾有致死性哮喘發(fā)作，或近3月內(nèi)曾因哮喘急性發(fā)作需機(jī)械通氣治療；已行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)診斷哮喘者；對吸入激發(fā)劑有明確超敏反應(yīng)；基礎(chǔ)肺功能中重度受損(FEV1%<70%)；肺通氣功能檢測已誘發(fā)氣道痙攣發(fā)生；不能解釋的蕁麻疹；有不適宜用力通氣功能檢查的禁忌癥；氣道可逆試驗(yàn)陽性；近8周內(nèi)有呼吸道感染；妊娠、哺乳期婦女；近4周內(nèi)應(yīng)用口服或吸入皮質(zhì)醇類藥物；近1周內(nèi)使用孟魯司特鈉、茶堿類藥物、長效抗膽堿能類藥物、β2激動(dòng)劑或抗組胺藥物；有明確其他原因或疾病所致的呼吸道癥狀患者，如口服ACEI類藥物、胸部手術(shù)、心衰等；資料不全或診療未完善患者。

二、研究方法

采集患者一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、臨床癥狀(包含呼吸道常見癥狀咳嗽、咳痰、胸悶、喘息、氣短)、合并疾病(鼻竇炎、過敏性鼻炎、反流性食管炎、高血壓病、糖尿病、冠心病)。采集患者肺功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)、FeNO、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果(包含血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比)。

肺通氣功能檢測 采用美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會(ATS/ERS)提出的統(tǒng)一操作指南與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，使用肺功能儀(德國JAEGER公司)進(jìn)行肺功能評估，記錄FVC、FEV1/FVC、FEV1%、FEF25-75%、FEF50%、FEF75%、PEF。小氣道功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)肺功能指標(biāo)FEV1、FVC均正常(高于80%預(yù)計(jì)值)，F(xiàn)EV1/FVC大于70%，且FEF25-75%、FEF50%、FEF75%三者中有兩個(gè)低于65%預(yù)計(jì)值[4,8]。

支氣管激發(fā)試驗(yàn) 采用ATS/ERS統(tǒng)一的操作指南與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，使用氣道過敏反應(yīng)測試系統(tǒng)(Astograph Jupiter-21 日本捷斯特公司)行氣道激發(fā)試驗(yàn)檢查，霧化吸入乙酰膽堿，吸入濃度依次遞增，測定氣道阻力，氣道阻力位起始阻力的2倍，或出現(xiàn)喘鳴音，或氣道阻力持續(xù)上升2 min，停止吸入，記錄最小反應(yīng)閾值(Dmin)，根據(jù)激發(fā)試驗(yàn)反應(yīng)閾值，分為強(qiáng)陽性(0～3 unit)、中度陽性(3～6 unit)、陽性(6～10 unit)、弱陽性(10～15 unit)、陰性(>15 unit)。

呼出氣一氧化氮 采用ATS/ERS統(tǒng)一的操作指南與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，使用手持便攜式FeNO檢測儀(Niox mino，Aerracine AB，Solna，瑞典)測定50 mL/s的標(biāo)準(zhǔn)流量時(shí)FeNO值。

將病人根據(jù)最后診斷，分為支氣管哮喘組(簡稱哮喘組)及非支氣管哮喘組(簡稱非哮喘組)，支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》診斷[1]。比較兩組的一般資料、臨床癥狀、臨床合并癥、肺功能、FeNO、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果。

本研究為回顧性研究，獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理編號為2021-科-514。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、哮喘組與非哮喘組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)檢查結(jié)果

共入組患者304例，男111例(36.5%)，女193例(63.5%)，年齡(42.2±14.6)歲，其中哮喘組217例，非哮喘組87例?；颊唧w質(zhì)量指數(shù)為(24.2±4.3)kg/m2。兩組患者性別、年齡、臨床合并癥、吸煙、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者喘息、小氣道功能障礙有顯著性差異。兩組患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但哮喘組嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于300/uL的患者比率高于非哮喘組(18.4%vs6.9%，P=0.011)。兩組患者FeNO、FEF25-75%、FEF25%、FEF50%、FEF75%、FEV1、FEV1/FVC、PEF有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體結(jié)果(見表1)。

表1 哮喘組與非哮喘組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)檢查比較

二、相關(guān)性分析

哮喘組FeNO與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)存在中度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.477，P<0.05)，非哮喘組中FeNO與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，無明顯相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)0.272，P<0.05)。小氣道參數(shù)(FEF25-75%、FEF50%、FEF75%)與FeNO、反應(yīng)閾值(Dmin)間無明顯相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)均小于0.300，P<0.05)，但與FEV1、PEF、FEV1/FVC存在明顯相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)0.493～0.778，P均<0.05)。

三、FeNO、小氣道功能障礙在哮喘診斷中的價(jià)值

二元Logistic回歸分析顯示，聯(lián)合FeNO(截?cái)嘀?3.5，OR=1.026,95%CI：1.008～1.044，P=0.004)與小氣道功能障礙(截?cái)嘀?存在小氣道功能障礙，OR=2.815,95%CI：1.116～5.859，P=0.008)對于診斷哮喘敏感度性為38.9%，特異性87.9%，準(zhǔn)確度為52.6%(見表2)。本研究結(jié)果提示臨床懷疑支氣管哮喘的患者，如出現(xiàn)小氣道功能障礙和/或FeNO大于43.5，則高度懷疑支氣管哮喘，如無小氣道功能障礙及FeNO小于43.5，則不能可靠的排除支氣管哮喘。

表2 FeNO與小氣道功能障礙對哮喘預(yù)測價(jià)值

討 論

本研究顯示，哮喘患者喘息、小氣道功能障礙發(fā)生率、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于300/μL的患者比率、FeNO高于非哮喘患者；哮喘患者FEV1、FEV1/FVC、PEF及小氣道功能指標(biāo)(FEF25-75、FEF50及FEF75)均低于非哮喘患者；哮喘組患者FeNO與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)存在中度相關(guān)(r=0.477)，相關(guān)性高于非哮喘組(r=0.272)。哮喘組及非哮喘組患者小氣道功能指標(biāo)(FEF25-75%、FEF50%、FEF75%)與FEV1、PEF、FEV1/FVC存在明顯相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)0.493～0.778，P<0.05)。二元Logistic回歸分析顯示FeNO與小氣道功能障礙是哮喘診斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者聯(lián)合診斷哮喘的敏感度性為38.9%，特異性87.9%。二者聯(lián)合診斷哮喘，雖敏感性偏低，但特異性可達(dá)87.9%。在無法行支氣管激發(fā)試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，或臨床懷疑支氣管哮喘的患者而不宜行支氣管激發(fā)試驗(yàn)的患者中，如出現(xiàn)小氣道功能障礙和/或FeNO大于43.5，則高度懷疑支氣管哮喘而給與經(jīng)驗(yàn)性抗哮喘治療，如無小氣道功能障礙及FeNO小于43.5，則不能可靠的排除支氣管哮喘，可轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院進(jìn)一步檢查進(jìn)行確診。因此小氣道功能障礙、FeNO在不能行支氣管激發(fā)試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或患者中可輔助診斷哮喘。

FeNO可作為氣道炎癥的標(biāo)志物[9-10]。在有2型炎癥的哮喘患者中，F(xiàn)eNO升高是哮喘急性加重的潛在危險(xiǎn)因素[11-12]，既往研究顯示FeNO大于50則支持哮喘的診斷[7]，本研究輔助診斷哮喘的截?cái)嘀禐?3.5，可能與本研究入選患者多為病情較輕的非典型患者有關(guān)。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)也可作為氣道炎癥的標(biāo)志物[2]，但受諸多因素影響，如皮膚等其他部位的過敏性疾病，本研究顯示哮喘患者與非哮喘患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無顯著性差異，但哮喘組嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于300/μL的患者比率高于非哮喘組，哮喘組患者FeNO與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)存在中度相關(guān)(r=0.477)與其他研究結(jié)果一致[9]。痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥最為準(zhǔn)確，但因其耗時(shí)、專業(yè)性通常臨床難以實(shí)現(xiàn)?？墒褂肍eNO及外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為替代方法。

不同程度的哮喘患者均可能存在小氣道功能障礙，其在哮喘中的發(fā)生率可達(dá)40%至60%[8,13-15]。有研究認(rèn)為小氣道功能障礙與氣道高反應(yīng)存在相關(guān)性[16-19]，小氣道功能障礙參與了慢性咳嗽氣道高反應(yīng)的發(fā)生，可預(yù)測氣道高反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[20]。在本研究中未發(fā)現(xiàn)小氣道功能障礙與氣道高反應(yīng)存在相關(guān)性。

本研究顯示在本組哮喘患者中，F(xiàn)eNO升高的敏感性為19.3%，存在小氣道功能障礙的敏感度為27.5%，二者聯(lián)合的敏感性為38.9%，均較低，考慮可能的原因是存在小氣道功能障礙者多有喘息、喘鳴等典型哮喘的癥狀及哮鳴音等典型哮喘的體征，此部分患者多進(jìn)行了支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，或因具有典型哮喘的癥狀體征，而在基層醫(yī)院給與經(jīng)驗(yàn)性治療有效而做出臨床診斷，未轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院進(jìn)一步診療。同樣的原因，在本組哮喘患者中，F(xiàn)eNO升高預(yù)示氣道嗜酸細(xì)胞性炎癥，多見于典型支氣管哮喘患者而接受了氣道擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)檢查或經(jīng)驗(yàn)性治療。本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心橫斷面研究，接受不典型轉(zhuǎn)診患者較多，難以完全避免選擇偏倚；同時(shí)本研究為回顧性，刪除了部分資料不全患者，且樣本量偏少，可能存在偏差。

綜上所述，F(xiàn)eNO與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)存在中度相關(guān)性，F(xiàn)eNO可更好的反應(yīng)氣道嗜酸性炎癥。在哮喘的臨床診斷中，對于不典型患者激發(fā)試驗(yàn)仍為重要的輔助檢查，而在不能行支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查時(shí)，小氣道功能障礙和FeNO可用于哮喘的輔助診斷。