龐帥 朱毅 蔡曉婷 邵榴蘭 周麗娜 程齊儉 李慶云

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種以反復(fù)夜間睡眠呼吸暫停及低通氣導(dǎo)致間歇性低氧為特點(diǎn)的睡眠呼吸疾病，可引起心腦血管、內(nèi)分泌、中樞神經(jīng)等全身多臟器功能損害[1]。已有研究證實(shí)認(rèn)知功能障礙在OSAHS人群中普遍存在[2]，但目前缺乏公認(rèn)的客觀指標(biāo)用于OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的評(píng)估。畫鐘試驗(yàn)適用于評(píng)估患者認(rèn)知功能改變，雖簡(jiǎn)單易操作、耗時(shí)少，但集和記憶力、注意力、空間定向等多個(gè)認(rèn)知能力[3]，但目前較少有研究應(yīng)用于OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的評(píng)估。因此，本文通過(guò)畫鐘試驗(yàn)分析不同嚴(yán)重度OSAHS患者認(rèn)知功能的情況及影響因素，以探討畫鐘試驗(yàn)對(duì)OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的評(píng)估價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集2018年12月至2020年8月入院行睡眠監(jiān)測(cè)患者84名，收集病人姓名、性別、出生年月日、身高、體重、頸圍、腰圍、血壓，利用體重(kg)/身高2(m2)公式計(jì)算體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)。記錄既往病史，如有無(wú)高血壓、糖尿病/胰島素抵抗、脂肪肝、肝功能不全、房顫或其他心律失常、高脂血癥。記錄患者吸煙史、日均吸香煙支數(shù)及吸煙時(shí)間(年)，利用日均吸香煙支數(shù)×吸煙時(shí)間(年)公式計(jì)算吸煙指數(shù)，記錄飲酒史、精神類藥物使用史及高原旅游史。

記錄患者所填寫的stop-bang問(wèn)卷、Epworth問(wèn)卷填結(jié)果。人群入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在20～60歲；(2)至少接受5年以上校園教育；(3)有習(xí)慣性打鼾伴或不伴日間疲乏、嗜睡。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診阿爾茨海默癥或其他神經(jīng)功能紊亂疾??；(2)已接受無(wú)創(chuàng)輔助通氣或上氣道手術(shù)；(3)近2日服用過(guò)精神類鎮(zhèn)靜藥物、飲酒、濃茶、咖啡等。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，(2018)瑞北倫審第(015)-1。

二、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)

利用Alice 6 LDe多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀 (PSG，Philips Respironics公司，美國(guó))對(duì)患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)整夜多導(dǎo)聯(lián)睡眠監(jiān)測(cè)，包括腦電圖、眼電圖、頦肌肌電圖、鼻氣流、熱敏、胸腹運(yùn)動(dòng)、心電圖、指脈氧、鼾聲及體位。收集睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)，包括呼吸暫停低通氣指數(shù)(Apnea Hypopnea Index，AHI)、阻塞性呼吸暫停指數(shù)(Obstructive Sleep Apnea Index，OAI)、微覺(jué)醒指數(shù)、氧減飽和度指數(shù)(Oxygen Desaturation Index，ODI)、平均血氧飽和度、最低氧飽和度、低于90%的血氧飽和度占整個(gè)睡眠時(shí)間(Saturation Impair Time below 90%, STI90)。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[4]，以AHI≥5次/h診斷阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)。根據(jù)AHI不同程度(<5次/h、5次/h≤AHI≤15次/h、15次/h30次/h)分為正常、輕度、中度、重度。

三、畫鐘試驗(yàn)

記錄患者畫鐘試驗(yàn)評(píng)分。畫鐘試驗(yàn)操作步驟統(tǒng)一，過(guò)程中醫(yī)師給患者一張空白紙張及鉛筆，告知患者遵從以下指導(dǎo)語(yǔ)進(jìn)行操作：畫一表盤面，并把表示時(shí)間的數(shù)字寫在正確的位置，再畫上分針及時(shí)針，把指針指到2點(diǎn) 30分。指導(dǎo)語(yǔ)開始時(shí)即可作圖，且指導(dǎo)語(yǔ)僅描述一次。畫鐘試驗(yàn)的評(píng)分方法采用30分法：1)錨定“12，3，6，9”四個(gè)點(diǎn)得4分；2)寫出所有數(shù)字得4分；3)所有數(shù)字在鐘面圓圈內(nèi)得4分；4)順時(shí)針排列得1分；5)1～12數(shù)字次序正確得1分；6)“12，3，6，9”分布對(duì)稱得2分；7)其他8個(gè)數(shù)字的位置對(duì)稱得3分；8)中央點(diǎn)位置正確得1分；9)鐘面合格得 1 分；10)畫出時(shí)針和分針得2分；11)時(shí)針指向正確得2分；12)分針指向正確得2分；13)分針比時(shí)針長(zhǎng)得2分；14)時(shí)針和分針都有箭頭得2分。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、人群基本情況

根據(jù)AHI嚴(yán)重度將入組人群分為正常組(3.67±1.92，n=4)、輕度組(10.91±2.62，n=21)、中度組(21.92±3.93，n=15)、重度組(56.68±16.73，n=44)，各組間男性構(gòu)成比、年齡、BMI、腰圍、吸煙指數(shù)無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各組間，頸圍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)，重度組頸圍較輕度組、中度組明顯增大(41.47±3.28vs38.29±4.24vs38.87±3.98，P<0.05)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，正常組、輕度組、中度組間頸圍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各組間合并并發(fā)癥的人數(shù)無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

表1 各組人群基本情況分析

不同嚴(yán)重度OSAHS患者的Stop-bang評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，ESS嗜睡評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。重度組Stop-bang評(píng)分較正常組、輕度組、中度組顯著增高(P<0.05)，正常組、輕度組、中度組間無(wú)顯著差異。

二、睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)情況分析

AHI、OAI、微覺(jué)醒指數(shù)、氧減指數(shù)、平均氧合、最長(zhǎng)氧減時(shí)間、最低氧飽和度、SIT90在各組間均有顯著差異(P<0.05)，最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間在各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。除正常組與輕度組間AHI無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，余各組間AHI兩兩比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。重度組OSAHS患者OAI、氧減指數(shù)、平均氧合、最低氧飽和度、SIT90較正常組、輕度組、中度組明顯惡化，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；OAI、氧減指數(shù)、平均氧合、SIT90在正常組、輕度組、中度組OSAHS患者間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；中度組最低氧飽和度較輕度組差異具有顯著性(P<0.05)，正常組與輕度組間最低氧飽和度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。重度組微覺(jué)醒指數(shù)較中度組有顯著性差異(P<0.05)，余各組間微覺(jué)醒指數(shù)兩兩比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。中度以上OSAHS患者最長(zhǎng)氧減時(shí)間較正常組和輕度組患者有顯著性差異(P<0.05)，正常組與輕度組間、中度組與重度組間最長(zhǎng)氧減時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表2)。

三、畫鐘試驗(yàn)結(jié)果分析

各組間畫鐘試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果有顯著性差異(P=0.010)，重度組得分較輕度組(13.66±6.33vs18.31±6.38,P=0.001)、中度組(13.66±6.33vs16.63±6.23,P=0.027)顯著減低，較正常組(13.66±6.33 vs17.88±7.51,P>0.05)無(wú)顯著差異。正常組、輕度組、中度組間兩兩比較，畫鐘試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果無(wú)顯著性差異。

四、畫鐘試驗(yàn)評(píng)分與各因素相關(guān)性分析

通過(guò)Pearson相關(guān)性分析，畫鐘試驗(yàn)評(píng)分與Stop-bang評(píng)分(r=-0.341，P=0.002)、AHI(r=-0.347，P=0.001)、氧減指數(shù)(r=-0.402，P<0.001)、最低氧飽和度(r=-0.369，P=0.001)呈顯著負(fù)相關(guān)，與年齡(r=-0.238)、ESS評(píng)分(r=-0.298)、OAI(r=-0.258)、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間(r=-0.296)、最長(zhǎng)氧減時(shí)間(r=-0.217)、STI90(r=-0.294)呈弱負(fù)相關(guān)，與平均氧合(r=0.292)呈弱正相關(guān)，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

五、畫鐘試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果影響因素的線性回歸分析

因存在性別偏倚，故針對(duì)入組的男性患者(73名)的畫鐘試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果的影響因素進(jìn)行線性回歸分析，納入年齡、BMI、Stop-bang評(píng)分、ESS評(píng)分、吸煙指數(shù)、AHI、OAI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間、微覺(jué)醒指數(shù)、氧減指數(shù)、平均氧合、最長(zhǎng)氧減時(shí)間、最低氧飽和度、STI90為自變量(均為計(jì)量資料)，采用逐步法進(jìn)行自變量篩選，納入自變量的顯著性概率P<0.05，剔除自變量的概率P>0.1，模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(R2=0.270，P<0.001，D-W=1.816)。結(jié)果顯示，AHI(X1)、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間(X2)對(duì)畫鐘試驗(yàn)評(píng)分(Y)影響顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可納入模型，線性回歸方程為Y=21.073-0.075X1-0.033X2(見表3)。

表3 男性O(shè)SAHS患者畫鐘試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果的影響因素線性回歸分析

討 論

本研究通過(guò)對(duì)比分析不同嚴(yán)重度OSAHS患者畫鐘試驗(yàn)評(píng)分情況，證實(shí)畫鐘試驗(yàn)適用于篩查OSAHS患者認(rèn)知功能障礙。結(jié)果顯示，重度OSAHS患者畫鐘試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果較正常及輕中度患者顯著降低；畫鐘試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果隨Stop-bang評(píng)分、AHI、氧減指數(shù)、最低氧飽和度升高而降低，相關(guān)性較強(qiáng)，與年齡、ESS評(píng)分、OAI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間、最長(zhǎng)氧減時(shí)間、STI90呈弱負(fù)相關(guān)，與平均氧合呈弱正相關(guān)。對(duì)于男性患者，AHI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間對(duì)畫鐘試驗(yàn)評(píng)分影響顯著。

OSAHS主要特征是反復(fù)氣道塌陷造成睡眠結(jié)構(gòu)紊亂與間歇性低氧，夜間患者響亮的鼾聲、呼吸暫?；蛑舷⒑笥X(jué)醒，抑制了睡眠修復(fù)功能，反復(fù)間歇性低氧造成神經(jīng)元細(xì)胞損害，因此隨著時(shí)間累及，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)功能紊亂性疾病，而認(rèn)知功能障礙，便是其中一種表現(xiàn)[2]。

有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS最常見的認(rèn)知功能障礙包括注意力、運(yùn)動(dòng)速度、工作記憶、情節(jié)記憶與執(zhí)行功能減退[5]。注意力分為持續(xù)性(對(duì)連續(xù)刺激保持持續(xù)警覺(jué)性與接受性)、選擇性(能根據(jù)刺激的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行應(yīng)對(duì)或忽視)、分散性(指可同時(shí)應(yīng)對(duì)多項(xiàng)任務(wù))[6]，使用的檢測(cè)工具包括四項(xiàng)選擇反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)測(cè)定(four choice reaction time test)、連續(xù)作業(yè)測(cè)定(continuous Performance test)、精神運(yùn)動(dòng)性警覺(jué)任務(wù)(psychomotor vigilance task)等，而阻塞性呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者三種注意力均可出現(xiàn)受損，表現(xiàn)反應(yīng)卡頓或時(shí)間延長(zhǎng)；駕駛模擬器時(shí)若進(jìn)行認(rèn)知測(cè)定，造成的“脫軌”事件增多等[7-12]。運(yùn)動(dòng)速度分為心理運(yùn)動(dòng)速度和友好合作能力，主要的檢測(cè)工具為普渡釘板測(cè)定(purdue pegboard test)，OSA患者出現(xiàn)動(dòng)手能力及信息處理速度降低，發(fā)生機(jī)制考慮與慢性間歇性低氧關(guān)系密切[13]。不同于其他認(rèn)知功能，運(yùn)動(dòng)速度經(jīng)持續(xù)性正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療改善不顯著，考慮OSA所致相關(guān)神經(jīng)元損傷為永久性[14]。情節(jié)記憶分為即時(shí)回憶、學(xué)習(xí)、延時(shí)回憶與識(shí)別記憶，使用的檢測(cè)工具包括加利福尼亞語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試(California verbal learning test)、 選擇性提醒記憶測(cè)試(Buschke selective reminding test)、 韋氏記憶測(cè)試-數(shù)字回憶(WMS figural recall)[15]。研究發(fā)現(xiàn)OSA患者可表現(xiàn)不同程度的語(yǔ)言和視覺(jué)情節(jié)記憶損害，3個(gè)月以上CPAP治療對(duì)OSA患者情景記憶有改善作用[16]。執(zhí)行功能分為行為自控力、靈活性、工作記憶、計(jì)劃與問(wèn)題解決，可通過(guò)斯曼諾-菲姆注意力測(cè)試(Zimmerman-Fimm tests battery for attentional performance)、語(yǔ)言流暢性(Verbal fluency)、數(shù)字廣度(Digit Span)等方式檢測(cè)[4,15]。研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能在OSA人群存在異常，受損類型與程度存在異質(zhì)性。

然而，目前國(guó)內(nèi)臨床對(duì)于OSAHS患者認(rèn)知功能障礙評(píng)估，還不夠充分，方法也有限，研究中所涉及到的評(píng)估手段主要是蒙托利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)，少部分研究使用符號(hào)數(shù)字測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)言即刻記憶和2 min后延遲記憶、語(yǔ)言流暢性測(cè)定等[17-19]。充分識(shí)別OSAHS患者認(rèn)知功能異常，對(duì)于提高患者對(duì)OSAHS疾病認(rèn)識(shí)、改善CPAP治療依從性，具有重要意義，因此，繼續(xù)拓展符合國(guó)內(nèi)OSAHS患者特點(diǎn)的認(rèn)知評(píng)估手段至關(guān)重要。

畫鐘試驗(yàn)是一種簡(jiǎn)易、快速、花費(fèi)少的紙筆測(cè)試，已較多用于評(píng)估癡呆、帕金森等疾病的認(rèn)知功能，它的推廣不受文化、語(yǔ)言的限制。畫鐘試驗(yàn)的完成要求患者具備綜合記憶、數(shù)字知識(shí)及視覺(jué)感知能力，因此結(jié)合了記憶與執(zhí)行功能的評(píng)估。研究證實(shí)，OSAHS患者CDT得分較健康人群降低[18-20]，但鮮有研究分析CDT得分與OSAHS疾病嚴(yán)重度的關(guān)系，以推廣CDT在此類患者中行認(rèn)知障礙篩查。本研究發(fā)現(xiàn)重度OSAHS患者CDT得分較輕中度患者明顯降低，但與正常組無(wú)顯著差異，而這可能與正常組人群數(shù)較少有關(guān)。另外，我們研究首次分析CDT評(píng)分結(jié)果隨Stop-bang評(píng)分、AHI、氧減指數(shù)、最低氧飽和度升高而降低，相關(guān)性較強(qiáng)，與年齡、ESS評(píng)分、OAI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間、最長(zhǎng)氧減時(shí)間、STI90呈弱負(fù)相關(guān)，與平均氧合呈弱正相關(guān)，因此畫鐘試驗(yàn)與OSAHS患者疾病嚴(yán)重度顯著相關(guān)。對(duì)于男性患者，AHI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間對(duì)畫鐘試驗(yàn)評(píng)分影響顯著。然而，AHI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間如何影響CDT的具體機(jī)制，還未深入研究，同時(shí)CDT是否較MMSE、MoCA對(duì)OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙篩查更具敏感性、特異性，目前尚無(wú)研究證實(shí)。但我們?cè)ㄟ^(guò)MMSE、MoCA、CDT研究OSA與吸煙，對(duì)患者認(rèn)知功能障礙的交互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSA與吸煙對(duì)CDT評(píng)分存在顯著交互作用[20]，對(duì)MMSE、MoCA無(wú)顯著影響。本研究也存在部分缺陷。首先由于正常組人數(shù)較少，出現(xiàn)正常組AHI較輕度組及正常組BMI、頸圍、腰圍、CDT評(píng)分較重度OSAHS組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖BMI、腰圍組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但隨著疾病嚴(yán)重程度增加，BMI、腰圍增高，同時(shí)在兩兩比較中，重度組BMI較輕度組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究ESS評(píng)分無(wú)組間差異，由于入院監(jiān)測(cè)的在職員工較多，不排除因睡眠剝奪所致。另外，我們發(fā)現(xiàn)所有組CDT評(píng)分偏低，這首先可能與患者入院時(shí)間較晚(20：30左右)相關(guān)，同時(shí)研究結(jié)果顯示所有組患者日間均有不同程度嗜睡，導(dǎo)致患者參與研究時(shí)疲勞負(fù)荷較重。同時(shí)本研究女性患者人數(shù)較少。

因此，畫鐘試驗(yàn)方法簡(jiǎn)便，患者易于接受，同時(shí)與OSAHS的疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可用于OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的評(píng)估。