劉音 楊競(jìng)鋮 賀小旭 李周平 任麗麗 薛曉艷

隨著新型冠狀病毒肺炎肆虐全球，病毒性肺炎再次成為公共衛(wèi)生的焦點(diǎn)。

病毒性肺炎占成人社區(qū)獲得性肺炎三分之一[1]。流感病毒(Influenzavirus，F(xiàn)lu)、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus，RSV)、副流感病毒(Parainfluenza virus，PIV)和腺病毒(Adenovirus，ADV)等為常見(jiàn)病原體[2]。約30%有某些特定危險(xiǎn)因素的患者會(huì)迅速進(jìn)展為重癥，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)，膿毒癥，肝腎功能衰竭等臟器損傷，甚至死亡[3]，重癥病例死亡率為40%～80%[4]。

本研究回顧了近年我科收治的重癥病毒肺炎患者的臨床特征并分析影響住院期間死亡率的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

一、研究對(duì)象

依據(jù)《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，以2014年1月至2020年1月我科收治的95例重癥病毒性肺炎患者為研究對(duì)象。ARDS[6]，心力衰竭[7]，膿毒癥[8]的診斷依據(jù)相關(guān)指南，上述并發(fā)癥由主治醫(yī)師進(jìn)行判斷。按轉(zhuǎn)歸分為生存組(74例)和死亡組(21例)，住院期間全因病死率為22.1%。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn),非正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸法分析住院期間病死率的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者病原學(xué)結(jié)果

95例患者中，單純病毒感染67例，包括62例單一病毒感染，5例雙重病毒感染。甲型流感病毒最常見(jiàn)，其次為乙型流感。28例病毒-細(xì)菌/真菌混合感染，以甲型流感病毒合并肺炎克雷伯桿菌比例最高。死亡者多為甲流感染或甲流合并細(xì)菌/真菌感染。具體情況(見(jiàn)表1)。

表1 患者病原學(xué)情況

二、兩組患者一般狀況比較

患者中男性61例，女性34例，年齡19～92歲，平均年齡(62.2±16.5)歲。

兩組患者在性別、年齡及起病時(shí)間等方面無(wú)顯著差異。死亡組患者入院時(shí)發(fā)生呼吸困難(P=0.011)及意識(shí)改變(P<0.001)比例更高。呼吸更急促(P=0.005)，收縮壓(P=0.003)及舒張壓(P=0.012)偏低，且多為免疫低下?tīng)顟B(tài)(P=0.026)，病情更嚴(yán)重(APACHEⅡP<0.001；急性肺損傷評(píng)分P<0.001；氧合指數(shù)P<0.001)(見(jiàn)表2)。

表2 生存和死亡患者臨床特征比較

三、兩組患者輔助檢查結(jié)果比較

兩組患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)均不高，肝酶、肌酐等指標(biāo)亦未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。死亡患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更低(P=0.003)，且持續(xù)下降(P<0.001)，尿素氮(P=0.018)、D-二聚體(P<0.001)、乳酸脫氫酶(P=0.005)及降鈣素原(P=0.010)升高，白蛋白降低(P=0.002)(見(jiàn)表3)。

大多數(shù)患者肺部影像表現(xiàn)為雙側(cè)肺葉受累，磨玻璃影伴或不伴實(shí)變(圖1、圖2)。

圖1 甲型流感病毒感染，雙肺大片狀磨玻璃影伴實(shí)變

圖2 乙型流感病毒感染，雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影及實(shí)變

四、兩組患者并發(fā)癥及治療情況比較

71例患者發(fā)生了不同程度的ARDS，死亡組發(fā)生率為100%，且需要更高級(jí)別呼吸支持(P<0.001)。此外，多合并嚴(yán)重肺外臟器損傷：膿毒性休克(P<0.001)及急性腎功能損傷(P=0.002)。

治療方面，流感患者給予奧司他韋，非流感患者給予利巴韋林。對(duì)于合并其它病原體患者給予相應(yīng)的抗細(xì)菌、抗真菌治療。發(fā)生臟器功能損傷患者接受了甲強(qiáng)龍治療。重度ARDS患者給予500 mg/d沖擊量，余者按1～2 mg/kg·d給予，根據(jù)患者氧合好轉(zhuǎn)情況逐漸減量。兩組中發(fā)生嚴(yán)重肺間質(zhì)纖維化患者給予環(huán)磷酰胺400 mg隔日一次，累計(jì)劑量2 g(見(jiàn)表4)。

表4 兩組患者治療及合并癥比較[N(%)]

將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的合并癥行多因素Logistic分析，混合感染(OR=5.727，95%CI為1.247～46.304，P=0.025)為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見(jiàn)表5)。

表5 影響預(yù)后的Logistic回歸分析

討 論

本研究中，重癥肺炎患者單純病毒感染占70%，以FluA最多見(jiàn)，這與FluA易于引起重癥肺炎的報(bào)道相吻合。其次為RSV和EV。另外的三成患者為混合感染，其中FluA和RSV較易合并細(xì)菌，合并的細(xì)菌中K.pneu最為常見(jiàn)，其次為S.aur。大流行或季節(jié)性流感，均有超過(guò)四分之一的患者合并細(xì)菌感染，且與患者的機(jī)械通氣、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)及死亡率增加相關(guān)[9-10]。易合并的細(xì)菌種類可能因研究地區(qū)、時(shí)間、人群及攜帶細(xì)菌的種群遷移存在差異?？赡艿臋C(jī)制，包括病毒誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生增加對(duì)細(xì)菌感染的易感性，誘導(dǎo)的宿主上皮細(xì)胞改變、免疫受損和細(xì)菌定植增強(qiáng)[11]。合并真菌感染的研究相對(duì)較少，報(bào)道多以合并曲霉菌感染多見(jiàn)[12]，本研究中合并真菌感染以白色念珠菌最多，其次是卡氏肺孢子菌，也有1例合并金黃色葡萄球菌及曲霉菌感染病例，可能與患者病毒感染后引起某些特定的免疫缺陷，增加了對(duì)這些病原體的易感性有關(guān)。與西班牙[13]、我國(guó)江蘇[14]的相關(guān)研究結(jié)論相似，病毒-細(xì)菌/真菌混合感染患者，病死率明顯高于單純病毒感染者，且合并細(xì)菌、真菌感染是病毒性肺炎預(yù)后不良的獨(dú)立病原因素。

除了病原體毒力的差異，宿主因素和宿主的免疫反應(yīng)也是導(dǎo)致重癥肺炎和病情進(jìn)展的關(guān)鍵。已有文獻(xiàn)指出幼兒、老人、妊娠、慢性疾病和免疫抑制多為病毒肺炎預(yù)后不良的宿主因素[15]。在本研究人群中，中青年和老年患者幾乎各占一半(53.7%vs46.3%)，近80%的病例合并基礎(chǔ)疾病，免疫低下患者占比38.9%。在死亡患者中合并免疫缺陷的比例更高，與報(bào)道中免疫功能低下人群患病風(fēng)險(xiǎn)最大并與高死亡率密切相關(guān)結(jié)論一致[16]。

病毒感染后宿主產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，促炎細(xì)胞因子水平上升，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織炎癥損傷，水腫，血管通透性升高，甚至引起心力衰竭、休克等器官功能衰竭[17]。本研究中死亡患者多合并了ARDS、膿毒性休克及腎損傷，化驗(yàn)指標(biāo)中白蛋白降低，尿素氮、D-二聚體和乳酸脫氫酶升高，也證實(shí)死亡患者出現(xiàn)了多系統(tǒng)損傷。在新冠肺炎的救治中同樣發(fā)現(xiàn)膿毒癥、急性腎損傷是加重期最常見(jiàn)的并發(fā)癥，導(dǎo)致死亡率增加3～5倍[18-19]。

治療方面，抑制病毒復(fù)制及宿主過(guò)度炎癥反應(yīng)均是必要的手段。奧司他韋及利巴韋林的抗病毒效果已得到認(rèn)可[2]，但免疫治療的療效尚無(wú)定論，爭(zhēng)論主要集中在是否引起感染擴(kuò)散及繼發(fā)細(xì)菌感染[20]。感染早期為促炎癥狀態(tài)，隨著免疫細(xì)胞因子大量消耗往往發(fā)展為晚期持續(xù)性免疫功能障礙。本研究以患者氧合狀態(tài)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及其亞群、鐵蛋白、CRP等炎癥指標(biāo)綜合判斷患者免疫狀態(tài)，在過(guò)度炎癥反應(yīng)初期使用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺減輕全身炎癥反應(yīng)，修復(fù)肺間質(zhì)損傷，逆轉(zhuǎn)肺纖維化，效果明顯，且未觀察到使用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺與患者不良預(yù)后有關(guān)。免疫狀態(tài)評(píng)定的準(zhǔn)確的方案，還需后續(xù)深入研究。

綜上，甲型流感病毒為本地區(qū)重癥患者的常見(jiàn)病原體，且易合并細(xì)菌/真菌混合感染、免疫缺陷、淋巴細(xì)胞持續(xù)降低、合并多臟器功能障礙是病毒肺炎發(fā)展為重癥及引起死亡的原因，混合感染是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究的病例中約有三分之一為其他科室或外地醫(yī)院經(jīng)初步治療效果欠佳轉(zhuǎn)入我科的患者，且沒(méi)有混合感染的患者中死亡率很低，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在偏倚。因此，需要設(shè)計(jì)良好的大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果。