張旭胤，郭銀霞，PAXON Julien Michael，ABDETA Bogale Girma，杜永浩，牛剛

作者單位：西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，西安 710061

下腰痛（low back pain, LBP）是導(dǎo)致全球不同性別人群殘疾的三大原因之一[1]，腰椎間盤退變（lumbar intervertebral disc degeneration, LIVDD）是造成下腰疼痛的常見原因。腰椎間盤退變早在無癥狀的青年時(shí)即已發(fā)生[2]，隨著年齡的增加，退變程度逐漸加重[3]。有研究表明，采用細(xì)胞、基因及生長因子等治療方法可對退變的椎間盤進(jìn)行修復(fù)，緩解癥狀[4]。因此，早期診斷椎間盤退變對椎間盤的早期治療有著重要的臨床意義。傳統(tǒng)MRI 基于T2 加權(quán)成像通過觀察腰椎間盤信號和形態(tài)學(xué)的改變來評價(jià)腰椎間盤退變，是一種定性的方法。T2 mapping 通過測定橫向弛豫時(shí)間能夠定量評價(jià)腰椎間盤退變，但髓核橫向弛豫時(shí)間能否區(qū)分腰椎間盤的早期退變?nèi)杂袪幾h[5-6]，同時(shí)尚未有大樣本的研究。因此，本研究擬對腰椎間盤在不同程度的退變過程中髓核橫向弛豫時(shí)間的變化規(guī)律進(jìn)行探索分析，以作為臨床應(yīng)用的重要參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索中文文獻(xiàn)，在PubMed、EMBASE、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫檢索英文文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫的檢索策略是“腰椎間盤退變”and“T2 map or T2 mapping or T2 值”；使用主題詞以及自由詞對英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索詞主要包括“intervertebral disc degeneration”“l(fā)umbar”“T2 mapping”“T2 map”“T2 value”“T2 relaxation time”。追溯了納入文獻(xiàn)中相關(guān)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）自數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年10 月31 日發(fā)表的中英文文獻(xiàn)；（2）研究對象不小于20 人；（3）資料完備（至少包含髓核T2 弛豫時(shí)間）；（4）使用Pfirrmann五分級法評價(jià)椎間盤的退變程度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等文獻(xiàn)類型；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）研究對象的腰椎間盤退變由各種疾病引起，如脊柱腫瘤等。

1.3 數(shù)據(jù)提取

資料收集先由一名研究人員按照收集表獨(dú)立進(jìn)行，后交由另一研究人員復(fù)查，數(shù)據(jù)不一致時(shí)再進(jìn)行核查，以確保數(shù)據(jù)的可靠性。兩名研究人員均為醫(yī)學(xué)影像學(xué)專業(yè)的研究生，均已系統(tǒng)閱讀腰椎間盤退變診斷的相關(guān)文獻(xiàn)。提取的內(nèi)容為文獻(xiàn)基本信息、不同級別的椎間盤數(shù)量和相應(yīng)髓核橫向弛豫時(shí)間的均值及標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

在本研究基礎(chǔ)上，參考2020 年澳大利亞喬安娜循證護(hù)理中心（https://synthesismanual.jbi.global）研制的橫斷面研究質(zhì)量評價(jià)方法，決定從研究目的是否明確、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)是否清晰、樣本特征是否清晰、確定資料真實(shí)性的措施是否合適、是否考慮倫理、統(tǒng)計(jì)方法是否正確、結(jié)果陳述是否準(zhǔn)確恰當(dāng)、是否清晰闡述研究價(jià)值八個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)。每個(gè)問題按照“不符合要求”“提到但未詳述”“詳細(xì)、全面及正確描述”分別評0、1、2 分，八個(gè)問題得分相加即為該篇文獻(xiàn)的總質(zhì)量評分。兩名研究生獨(dú)立評價(jià)，出現(xiàn)評分不一致時(shí)先進(jìn)行協(xié)商解決，協(xié)商后仍不能達(dá)成一致時(shí)，交由具有年10 年以上研究經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師決斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析使用Stata1 5.0 和RevMan 5.3 軟件。基于I2統(tǒng)計(jì)量和Q檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性，當(dāng)I2＜50%且P＞0.1時(shí)，表明異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量用加權(quán)均數(shù)差值（weighted mean difference, WMD 及其95%可信區(qū)間（confidential interval,CI）表示，P＜0.05表明合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析使用去除單項(xiàng)研究法。使用Egger 法評價(jià)發(fā)表偏倚，P＞0.05 時(shí)說明不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選情況

初步檢索到325 篇文獻(xiàn)，依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入13篇文獻(xiàn)[5-17]，其特征信息及質(zhì)量評分如表1所示，文獻(xiàn)檢索及納入排除過程如圖1所示。13篇文獻(xiàn)樣本總量為726人，Ⅰ～Ⅴ級椎間盤分別有362、1418、1006、548、201個(gè)。

圖1 文獻(xiàn)檢索及納入排除流程圖。Fig.1 Flow chart of literature retrieval and selection.

表1 納入文獻(xiàn)特征信息Tab.1 Main characteristics of inlcuded literature

2.2 Meta分析結(jié)果

T2 mapping 區(qū)分腰椎間盤退變程度的分析結(jié)果如表2所示，相對應(yīng)的森林圖如圖2所示。各級文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)I2均大于50%，且P值均小于0.1，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Ⅰ級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間明顯高于Ⅱ級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間（WMD=35.58,P＜0.01），Ⅱ級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間明顯高于Ⅲ級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間（WMD=32.93,P＜0.01），Ⅲ級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間明顯高于Ⅳ級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間（WMD=26.52,P＜0.01），Ⅳ級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間高于Ⅴ級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間（WMD=4.23,P＜0.01）。

圖2 髓核T2弛豫時(shí)間區(qū)分不同等級腰椎間盤的森林圖。2A～2D：依次為Ⅰ和Ⅱ級、Ⅱ和Ⅲ級、Ⅲ和Ⅳ級、Ⅳ和Ⅴ級的文獻(xiàn)。Fig. 2 Forest maps of T2 relaxation time of nucleus pulposus distinguishing lumbar intervertebral disc in grade Ⅰand grade Ⅱ, grade Ⅱand grade Ⅲ, grade Ⅲand grade Ⅳ,grade Ⅳand grade Ⅴ,respectively.

表2 T2 mapping區(qū)分不同分級的腰椎間盤退變結(jié)果匯總Tab.2 Effects of T2 mapping in distinguishing different grades of lumbar disc degeneration

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚的檢測

不同分級之間的合并效應(yīng)量在去除不同單項(xiàng)研究后無明顯變化，表明合并結(jié)果的穩(wěn)定性較好，如圖3所示。Ⅰ級和Ⅱ級、Ⅱ級和Ⅲ級、Ⅳ級和Ⅴ級文獻(xiàn)的異質(zhì)性在去除不同單項(xiàng)研究后無明顯改變，但在Ⅲ級椎間盤和Ⅳ級椎間盤中，去除劉珍珍等[15]的研究文獻(xiàn)后，I2統(tǒng)計(jì)量降低了16%，說明其對文獻(xiàn)的同質(zhì)性影響較大。各個(gè)級別間的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，如表3所示。

表3 Egger法檢測發(fā)表偏倚結(jié)果Tab.3 Results of publication bias evaluation with Egger method

圖3 敏感性分析結(jié)果。3A～3D：依次為Ⅰ和Ⅱ級、Ⅱ和Ⅲ級、Ⅲ和Ⅳ級、Ⅳ和Ⅴ級的文獻(xiàn)。Fig.3 Sensitivity analyses for studiesin grade Ⅰand grade Ⅱ,grade Ⅱand grade Ⅲ,grade Ⅲand grade Ⅳ,grade Ⅳand grade Ⅴ,respectively.

3 討論

本研究通過Meta分析的方法基于大樣本量探索不同等級腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間的變化規(guī)律，結(jié)果顯示隨著腰椎間盤等級的增加，髓核橫向弛豫時(shí)間逐漸下降，特別是髓核橫向弛豫時(shí)間可以區(qū)分Ⅰ級腰椎間盤和Ⅱ級腰椎間盤，為早期診斷腰椎間盤退變從而實(shí)現(xiàn)早治療以最終提高患者生存質(zhì)量提供有力的影像學(xué)依據(jù)。

3.1 髓核橫向弛豫時(shí)間隨腰椎間盤等級增加的變化規(guī)律

納入的13項(xiàng)研究均表明髓核橫向弛豫時(shí)間可以區(qū)分Ⅱ級和Ⅲ級、Ⅲ級和Ⅳ級腰椎間盤，說明髓核橫向弛豫時(shí)間在區(qū)分上述三個(gè)等級的腰椎間盤時(shí)的一致性很好，與本研究的結(jié)果一致。除了2 項(xiàng)研究[15,17]未觀測到Ⅰ級腰椎間盤外，納入的9項(xiàng)研究[7-14,16]均表明髓核橫向弛豫時(shí)間可以區(qū)分Ⅰ級和Ⅱ級腰椎間盤，2 項(xiàng)研究[5-6]則表明不能區(qū)分，而本研究通過匯總362 個(gè)Ⅰ級腰椎間盤和1418 個(gè)Ⅱ級腰椎間盤表明髓核橫向弛豫時(shí)間能夠區(qū)分Ⅰ級和Ⅱ級腰椎間盤，解決了上述研究的矛盾之處。推測產(chǎn)生差異的主要原因是Ⅰ級腰椎間盤樣本量不足。導(dǎo)致不足的可能原因有：（1）原始研究納入的患者數(shù)量不足；（2）原始研究納入的患者腰椎間盤退變程度較重。需說明的是，由于腰椎間盤在發(fā)生退變時(shí)，不同部位的腰椎間盤退變程度和順序有差異，一般以L5/S1 最常見，其次為L4/L5[18]，因此同樣是腰痛患者，不同部位的腰椎間盤可有不同分級。除了2 項(xiàng)研究[6,13]未觀測到Ⅴ級腰椎間盤外，余11 項(xiàng)研究均表明髓核橫向弛豫時(shí)間不能區(qū)分Ⅳ和Ⅴ級腰椎間盤，而本研究通過匯總548 個(gè)Ⅳ級腰椎間盤和201 個(gè)Ⅴ級腰椎間盤，發(fā)現(xiàn)髓核橫向弛豫時(shí)間能夠區(qū)分Ⅳ級和Ⅴ級腰椎間盤，得到了和之前多項(xiàng)研究均相反的結(jié)論，考慮原因是單向研究Ⅴ級腰椎間盤數(shù)量不足，導(dǎo)致不足的原因可能與原始研究中患者的數(shù)量和癥狀的輕重有關(guān)。必須指出的是，雖然在分級時(shí)可能受到主觀因素的影響[19]，但本研究通過樣本量的大幅增加使得各分級間的誤差得到更好地平衡，因此組間比較結(jié)果的可信程度也更高。腰椎間盤發(fā)生退變時(shí)，髓核的病理改變主要為水的含量降低，并且退變程度越嚴(yán)重水的含量越少[20]。通過T2 mapping 技術(shù)獲得的橫向弛豫時(shí)間可以直觀地反映腰椎間盤髓核的含水量。因此，從理論上講，髓核橫向弛豫時(shí)間可以區(qū)分不同程度的退變，而本研究的結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，表明了髓核橫向弛豫時(shí)間變化與其病理改變的一致性。

3.2 髓核橫向弛豫時(shí)間定量反映腰椎間盤等級的臨床價(jià)值

溫群等[12]認(rèn)為Ⅰ級是正常腰椎間盤，Ⅱ級為早期退變的腰椎間盤，牛剛等[10]認(rèn)為Ⅱ級包括正常和早期退變的腰椎間盤，筆者結(jié)合上述觀點(diǎn)認(rèn)為從疾病的二級預(yù)防角度看，將Ⅰ級視為正常腰椎間盤、Ⅱ級視為早期退變的腰椎間盤對患者來說更有價(jià)值。納入文獻(xiàn)的研究對象大多只包含患者，而Ⅱ級腰椎間盤數(shù)目最多，可見及時(shí)區(qū)分Ⅰ級和Ⅱ級腰椎間盤的必要性。Pekala 等的研究[21]表明將Pfirrmann 分級和病理分級進(jìn)行比較時(shí)，在Ⅰ級腰椎間盤的區(qū)分上有較大的不一致性，因此定量反映腰椎間盤等級的指標(biāo)對臨床的輔助價(jià)值更大，本研究表明髓核橫向弛豫時(shí)間能夠定量區(qū)分Ⅰ級和Ⅱ級腰椎間盤，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），從而為早期診斷腰椎間盤退變及進(jìn)一步采取治療提供了證據(jù)支持。雖然本研究納入的椎間盤數(shù)量比其他單項(xiàng)研究多，但Ⅰ級腰椎間盤相對Ⅱ級來說還是較少，因此建議在以后的研究中可以適當(dāng)納入更多的健康志愿者，增加Ⅰ級腰椎間盤的數(shù)量，提高檢驗(yàn)效能。

3.3 研究間異質(zhì)性來源分析

敏感性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)在Ⅲ級和Ⅳ級的文獻(xiàn)中，刪除劉珍珍等[15]的研究文獻(xiàn)后，異質(zhì)性從96%降低至80%。對其進(jìn)一步分析后，發(fā)現(xiàn)其髓核橫向弛豫時(shí)間相比納入的其他研究普遍偏低，在排除場強(qiáng)、掃描序列、測量方法等因素后，推測可能是測量時(shí)間[22]或者測量機(jī)器的原因。針對本研究中不同等級腰椎間盤的文獻(xiàn)間異質(zhì)性較高的情況，分析可能的來源有：（1）方法學(xué)異質(zhì)性（包括檢查的時(shí)間、成像質(zhì)量的控制、感興趣區(qū)的繪制、盲法的應(yīng)用、評價(jià)的一致性、測量的信度等）；（2）設(shè)備及其成像參數(shù)的異質(zhì)性（包括檢查設(shè)備的類型、場強(qiáng)的大小、成像序列的差異等）。由于上述因素在不同研究間很難保持一致，因此對其進(jìn)行亞組分析也比較困難。Raudner等[23]使用GRAPPATINI序列、Jiang等[24]使用MAGiC序列對T2 mapping進(jìn)行了不同程度的改進(jìn)，結(jié)合上述提及的異質(zhì)性來源，提示在以后的研究中，需要對納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更嚴(yán)格的限制，以提高納入研究的同質(zhì)性。

3.4 本研究的局限性

（1）未進(jìn)行手工檢索及檢索灰色文獻(xiàn)；（2）未納入非中、英文文獻(xiàn)，可能會(huì)影響結(jié)果的穩(wěn)定性；（3）不同級別腰椎間盤髓核橫向弛豫時(shí)間的界值尚未明確；（4）擴(kuò)散加權(quán)成像[25]也可對腰椎間盤退變進(jìn)行有效評估，但兩者的效果尚未闡明，下一步研究考慮對比兩種定量方法的診斷效果。

綜上所述，髓核橫向弛豫時(shí)間隨著腰椎間盤退變程度的增加而逐漸下降，T2 mapping 可對腰椎間盤進(jìn)行客觀、準(zhǔn)確地評估，為臨床決策起到重要的輔助作用。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。