呂瑞瑞，楊治花，葛鑫，王明磊，黃雪瑩，劉珊，馬文富，王曉東*

作者單位：1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院放療科，銀川750004；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，銀川 750004

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，復(fù)發(fā)和死亡率高，研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的平均生存時間僅12～14個月[1]，預(yù)后差。目前治療方式是最大范圍手術(shù)切除、術(shù)后輔以放化療[2]，同步放化療完成后，MRI 檢查出現(xiàn)異常強化灶，可能是復(fù)發(fā)或假性進(jìn)展，兩者影像學(xué)表現(xiàn)相似加之出現(xiàn)異常強化灶時間窗相似，在臨床診療過程中誤診率很高，這依然是國內(nèi)、外研究的難題[3]，兩者治療方案和預(yù)后完全不同，因此早期無創(chuàng)準(zhǔn)確鑒別非常必要[4]。集成MRI（synthetic magnetic resonance imaging, syMRI）采用多動態(tài)多回波（multi-dynamic multi-echo, MDME）采集方式，一次掃描獲得多種對比度圖像，還可以獲得具有組織弛豫特性的T1、T2值，在特定場強下不易受掃描設(shè)備和參數(shù)影響，能從微觀角度反映組織病理生理特征[5]，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)[6]、乳腺[7]、心臟[8]、前列腺[9]、骨骼系統(tǒng)[10]等部位。三維動脈自旋標(biāo)記成像（three dimension arterial spin labeling,3D-ASL）使用射頻反轉(zhuǎn)脈沖對自身動脈血液進(jìn)行磁性標(biāo)記，不受血腦屏障限制，能夠定量評估腦腫瘤血流灌注情況[11]。傳統(tǒng)MRI 根據(jù)形態(tài)學(xué)進(jìn)行診斷，不能量化評估病灶，導(dǎo)致鑒別困難，syMRI 可以對病灶進(jìn)行定量分析，本研究擬采用syMRI 聯(lián)合3D-ASL 定量分析膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的差異，為兩者的鑒別診斷提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析自2020 年7 月至2022 年3 月于我院行腦膠質(zhì)瘤全切術(shù)，術(shù)后輔以放化療的患者病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理為高級別膠質(zhì)瘤；（2）術(shù)后未見殘留腫瘤病灶；（3）放化療后定期MRI 隨訪臨床癥狀加重且出現(xiàn)新發(fā)強化灶；（4）接受常規(guī)MRI、3D-ASL和syMRI 檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）臨床或病理資料不完善者；（2）患者狀態(tài)欠佳等導(dǎo)致圖像偽影重不能分析者。本研究經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：KYLL-2022-0298），免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法

掃描設(shè)備為3.0 T磁共振掃描儀（Signa Architect；GE Healthcare, USA）及48 通道頭頸聯(lián)合科研線圈。所有患者先接受3D-ASL 及syMRI 掃描，syMRI 增強前后各掃描一次。syMRI 掃描參數(shù)：TR 4214 ms, TE 21.6 ms，矩陣256×256,視野24 cm×24 cm，平均激發(fā)次數(shù)1，層數(shù)20，層厚5 mm，層間隔1 mm，掃描時長3 min 39 s；3D-ASL采集方式為3D螺旋快速自旋回波成像，掃描參數(shù)：TR 4854 ms，TE 53.5 ms，點數(shù)×螺旋臂512×6，視野24 cm×24 cm，帶寬±62.5 kHz，層數(shù)36，層厚4 mm，激勵次數(shù)3，標(biāo)記后延遲時間2025 ms，掃描時長3 min 22 s。采用專用高壓注射器，肘靜脈團(tuán)注釓雙胺（GE，美國），劑量為0.2 mL/kg，注射速率為3.0 mL/s，再以同樣速率注射生理鹽水20 mL，行syMRI掃描，參數(shù)同前。

1.3 圖像分析及參數(shù)測量

掃描后將DICOM 數(shù)據(jù)傳輸至GE ADW 4.7 對syMRI 及3D-ASL 數(shù)據(jù)進(jìn)行測量分析，由2 名分別具有神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗3年、5年的住院醫(yī)師及主治醫(yī)師在未知隨訪結(jié)果的情況下，對自動生成的T1 mapping、T2 mapping 及腦血流量（cerebral blood flow,CBF）偽彩圖進(jìn)行測量。分析步驟：（1）結(jié)合T1WI+C 圖像避開病灶出血、壞死、囊變區(qū)，選取相對容易識別強化區(qū)域勾畫感興趣區(qū)（region of interest, ROI）進(jìn)行測量（ROI范圍為0.2～0.4 cm2）;（2）測量各ROI的CBF值及T1-Gd、T2-Gd，測量3次取平均值。

1.4 分組依據(jù)

采用修訂版腦膠質(zhì)瘤治療反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（Modified Criteria for Radiographic Response Assessment in Glioblastoma, mRANO）[12]，將病例分為復(fù)發(fā)組和假性進(jìn)展組。符合以下條件之一為腫瘤復(fù)發(fā)：（1）腦組織活檢或二次手術(shù)組織學(xué)檢查可見腫瘤細(xì)胞；（2）隨訪期內(nèi)（≥6個月）術(shù)區(qū)強化范圍增大，周圍水腫加重，臨床癥狀加重。符合以下條件之一為假性進(jìn)展：（1）腦組織活檢或二次手術(shù)未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞；（2）隨訪期內(nèi)術(shù)區(qū)強化范圍減小，周圍水腫減輕，臨床癥狀減輕。由兩名高年資神經(jīng)影像診斷醫(yī)師完成，達(dá)成一致結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 和MedCalc 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對符合正態(tài)分布及方差齊性的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）評價兩名醫(yī)師測量參數(shù)的一致性，ICC＞0.75 為一致性良好，0.65～0.75 為一致性一般，ICC＜0.65 為一致性差。對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線及二元logistic回歸分析各參數(shù)及其聯(lián)合的診斷效能，計算AUC，確定syMRI 參數(shù)、CBF 值以及聯(lián)合鑒別診斷的最佳臨界值，敏感度和特異度，評估不同參數(shù)對復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的診斷效能。結(jié)果均以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

最終收集38 例符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者病例（表1），男24例，女14例，根據(jù)二次手術(shù)病理或MRI增強隨訪≥6 個月（圖1、2）進(jìn)行分組，22 例為腫瘤復(fù)發(fā)（手術(shù)病理證實7 例）；16 例為假性進(jìn)展（手術(shù)病理證實3例）。

表1 復(fù)發(fā)組和假性進(jìn)展組患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of patients in the recurrence and pseudoprogression groups

圖1 女，60歲，腦膠質(zhì)瘤患者。病理：左側(cè)額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級），IDH1（+），MGMT（+），1p/19q聯(lián)合缺失（-）。1A：T1WI增強左側(cè)額葉占位；1B：術(shù)后MRI 未見腫瘤殘留；1C～1F：同步放化療后復(fù)查；1C：隨訪期內(nèi)左側(cè)額葉術(shù)區(qū)出現(xiàn)異常強化灶；1D：經(jīng)3D-ASL 后處理的CBF 偽彩圖；1E：synthetic MRI 增強后T1 mapping；1F：6個月后病灶強化范圍明顯減小，為假性進(jìn)展。 圖2 男，55歲，腦膠質(zhì)瘤患者。病理：右側(cè)額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級），IDH1（-），MGMT（-），1p/19q聯(lián)合缺失（-）。2A：T1WI增強右側(cè)額葉占位；2B：術(shù)后MRI未見腫瘤殘留；2C～2F：同步放化療后復(fù)查；2C：隨訪期內(nèi)右側(cè)額葉術(shù)區(qū)出現(xiàn)異常強化灶；2D：經(jīng)3D-ASL 后處理的CBF偽彩圖；2E：synthetic MRI增強后T1 mapping；2F：6個月后病灶強化范圍較前增大，為腫瘤復(fù)發(fā)。IDH1：異檸檬酸脫氫酶1；MGMT：O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶；3D-ASL：三維動脈自旋標(biāo)記；CBF：腦血流量；synthetic MRI：集成磁共振成像。Fig. 1 Ftemale, 60 years old, glioma patient. Pathology: glioblastoma of left frontal lobe (WHO grade 4), IDH1 (+), MGMT (+), combined deletion of 1p/19q (-). 1A: T1WI enhanced the left frontal lobe space occupying; 1B: No tumor tissue was found after operation on MRI; 1C-1F: The review after simultaneous radiotherapy; 1C: T1WI enhancement scan showed irregular enhancement of the lesion; 1D: CBF pseudo-color map; 1E: T1 mapping after synthetic MRI enhancement; 1F: After 6 months, T1WI enhancement showed that the enhancement range decreased obviously, confirmed as pseudoprogression.Fig.2 Male,55 years old,glioma patient.Pathology:glioblastoma of right frontal lobe(WHO grade 4),IDH1(-),MGMT(-),combined deletion of 1p/19q (-). 2A:T1WI enhanced the right frontal lobe space occupying; 2B: No tumor tissue was found after operation on MRI; 2C-2F:The review after simultaneous radiotherapy. 2C: T1WI enhancement showed abnormal reinforcing foci in the right parietal area, 2D: CBF pseudo-color map, 2E: T1 mapping after synthetic MRI enhancement, 2F: After 6 months, enhancement of T1WI showed the enhancement range of the lesion was larger than before,confirmed as recurrence.IDH1: isocitrate dehydrogenase 1; MGMT: O6-methylguanine-DNA-methyltransferase; 3D-ASL: three-dimensional arterial spin labeling;CBF:cerebral blood flow.

2.2 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組syMRI 各參數(shù)值及CBF值比較

腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組T1-Gd低于假性進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），復(fù)發(fā)組CBF 值高于假性進(jìn)展，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。T2-Gd 在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組各參數(shù)比較（±s）Tab.2 Comparison of parameters between the recurrence and pseudoprogression groups(±s)

表2 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組各參數(shù)比較（±s）Tab.2 Comparison of parameters between the recurrence and pseudoprogression groups(±s)

注：T1-Gd、T2-Gd：增強后T1、T2值；CBF：腦血流量。

參數(shù)T1-Gd/ms T2-Gd/ms CBF/［mL·（100 g）-1·min-1］復(fù)發(fā)組（n=22）522±103 95±18 68.41±25.76假性進(jìn)展組（n=16）706±93 108±21 29.51±10.65 P值＜0.001 0.052＜0.001 t值-5.279 2.009 4.691

2.3 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組syMRI 參數(shù)值及CBF值ROC分析

T1-Gd、CBF 值鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的AUC分別為0.882、0.916。CBF值A(chǔ)UC較高，T1-Gd、CBF兩者聯(lián)合時，診斷效能較單參數(shù)提高（AUC=0.951）（表3、圖3）。

表3 T1-Gd、3D-ASL參數(shù)及兩者聯(lián)合的ROC曲線分析結(jié)果Tab.3 T1-Gd,3D-ASL parameters and their combination ROC curve analysis results

圖3 T1-Gd、CBF 及其聯(lián)合的ROC 曲線。T1-Gd：增強后T1 值；CBF：腦血流量；ROC：受試者工作特征。Fig. 3 ROC curves of T1-Gd, CBF and their combination. T1-Gd:T1 value after enhancement; CBF: cerebral blood flow; ROC: receiver operating characteristic.

3 討論

本研究利用syMRI 聯(lián)合3D-ASL 成像技術(shù)鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合鑒別診斷的效能較好。既往研究示syMRI 成像已應(yīng)用于膠質(zhì)瘤基因型預(yù)測以及瘤周區(qū)域增強前后的定量分析[13-15]，但尚未利用該序列行復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展鑒別的研究，本研究利用syMRI 定量反映兩者異常強化灶增強后信號差異，聯(lián)合3D-ASL 分別定量顯示強化灶的微觀結(jié)構(gòu)及血流灌注，為兩者鑒別提供影像學(xué)依據(jù)。

3.1 syMRI 參數(shù)（T1-Gd）鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展

syMRI是一種定量技術(shù)，通過單次掃描獲得10種對比度圖像，還能測定組織的5種絕對量值[16-17]，可以定量增強前后病灶的信號變化，且弛豫時間為組織固有屬性，與不同掃描設(shè)備或固定場強下的掃描參數(shù)無關(guān)，克服了傳統(tǒng)MRI不同機型掃描導(dǎo)致參數(shù)變化大這一缺點，為疾病的定量診斷提供更客觀和更穩(wěn)定的信息[18]。本研究T1-Gd 在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展中具有差異，復(fù)發(fā)組T1-Gd更小。其原因可能是在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時伴有未成熟微血管增多，局部含水量增加，釓劑滯留時間延長，而釓劑是順磁性物質(zhì),可以縮短組織T1弛豫時間[19]，因此腫瘤復(fù)發(fā)T1-Gd值降低更明顯。此外，病灶的強化程度與病變組織血供是否豐富以及血腦屏障被破壞的程度有關(guān)[20]，腫瘤細(xì)胞生長侵犯血腦屏障，導(dǎo)致血管通透性增加進(jìn)而使血液等成分滲到血管外或細(xì)胞外間隙，注入釓劑后外漏，因此T1-Gd一定程度量化了血腦屏障的破壞程度[21]。Akbari 等[22]利用機器學(xué)習(xí)的多參數(shù)MRI 定量分析顯示，復(fù)發(fā)區(qū)域T1-Gd 序列的對比度攝取增加，可能指示區(qū)域血管生成，并與腫瘤浸潤區(qū)域的血腦屏障受損相關(guān)。這與本研究結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組T1-Gd明顯低于假性進(jìn)展組，可能是由于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時血供豐富并血腦屏障破壞更嚴(yán)重，T1-Gd 值明顯下降。

國外學(xué)者研究[23]發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展及復(fù)發(fā)有不同的對比劑代謝特點，腫瘤復(fù)發(fā)時對比劑代謝特征為快速流入—流出型曲線，而假性進(jìn)展等治療后反應(yīng)的對比劑代謝特征為持續(xù)流入型曲線。本研究中我們在注射對比劑后約1 min 30 s 采集增強后syMRI 序列，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)伴不成熟微血管生成，血管壁局部缺失，對比劑較假性進(jìn)展流入更快更多，對比劑縮短T1 弛豫時間的作用在復(fù)發(fā)時更明顯，兩者對比劑代謝特點不同引起T1-Gd值的差異。

T2-Gd 在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.052），其原因可能是：腦膠質(zhì)瘤浸潤性生長方式以及手術(shù)、放化療等治療后導(dǎo)致術(shù)區(qū)組織成分復(fù)雜，T2-Gd 測量可能會受到影響。T2 是反映組織游離水的標(biāo)志物，復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展均表現(xiàn)為不同程度組織水腫，T2-Gd可能是非特異性的標(biāo)志。本研究樣本量較少，仍需大量樣本研究來證實T2-Gd在兩組間是否有差異。

3.2 3D-ASL鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展

3D-ASL 是一種無創(chuàng)灌注技術(shù)，利用自身動脈血中水分子進(jìn)行射頻脈沖磁化標(biāo)記，不依賴于對比劑注射，受敏感性偽影的影響較小[24]，且不受血腦屏障的影響，能真實反映組織灌注水平，加之采用螺旋式采集以及螺旋狀K 空間填充，掃描成像范圍廣，實現(xiàn)全腦三維容積成像[25]。動態(tài)磁敏感對比（dynamic susceptibility contrast, DSC）成像需要注射對比劑作為外源性示蹤劑，成像速度較快、灌注參數(shù)多，但由于對比劑的注入，易產(chǎn)生磁敏感偽影[26]。膠質(zhì)瘤手術(shù)及放化療治療術(shù)區(qū)腦組織結(jié)構(gòu)改變，DSC 成像因局部磁敏感偽影較重，一定程度會影響數(shù)據(jù)測量。3D-ASL 使用快速旋轉(zhuǎn)回波技術(shù)與螺旋式讀出相結(jié)合，可有效降低磁敏感偽影[11]。3D-ASL 通過反映血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)情況來定量腫瘤微循環(huán)[27]。復(fù)發(fā)是由于血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加，繼發(fā)新血管生成，且新生血管壁不成熟，通透性增加，表現(xiàn)為高灌注；假性進(jìn)展由于血管源性水腫等炎性反應(yīng)，缺乏新血管，表現(xiàn)為低灌注[28]。本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組CBF值高于假性進(jìn)展組，與先前研究結(jié)果[11]一致。

3.3 T1-Gd 聯(lián)合3D-ASL 鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展在常規(guī)MRI 都表現(xiàn)為放化療后3～6 個月新發(fā)強化灶形成[29]，加之由于手術(shù)、放化療等治療方式使術(shù)區(qū)病理成分復(fù)雜，常規(guī)MRI難以鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展[30]。syMRI 可以定量顯示組織結(jié)構(gòu)的微觀信息，本研究結(jié)果顯示，T1-Gd 在兩組間有差異。3D-ASL 與DSC 相比優(yōu)勢是通過使用內(nèi)源性動脈示蹤技術(shù)，一定程度降低術(shù)區(qū)磁敏感偽影使病灶更好地顯示。復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展病理結(jié)構(gòu)復(fù)雜，單獨使用CBF值評估復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展存在一定局限性，Pellerin 等[26]聯(lián)合ASL、正電子發(fā)射斷層-MRI（positron emission tomography combined with magnetic resonance imaging, PET-MRI）進(jìn)行鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的研究，分別從血流灌注和組織代謝反映強化灶性質(zhì)，提高了診斷效能。本研究中將CBF 值與T1-Gd 兩者聯(lián)合，其診斷效能較單一參數(shù)有所提高。

3.4 局限性

本研究的局限性：（1）本研究樣本量較少，且大多依據(jù)影像學(xué)隨訪結(jié)果分組；（2）病灶組織成分復(fù)雜，一定程度造成ROI 測量存在偏差；（3）本研究中增強后syMRI 序列掃描時間是在注入對比劑后約1 min 30 s，這一掃描時間點是否為采集的適合時間點，有待進(jìn)一步研究；（4）未行3D-ASL 及DSC 兩種不同灌注成像CBF值比較，這為我們今后研究提供了方向。

綜上所述，本研究采用syMRI 聯(lián)合3D-ASL 鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展，結(jié)果說明該方法具有一定的臨床應(yīng)用價值，為兩者的鑒別診斷提供了一種有意義的功能成像方法。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。