喬真，袁磊磊，趙曉斌，王凱，張姝，李曉桐，陳謙，艾林

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100070

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease, AD）[1]是一種最常見的癡呆，其起病隱匿且呈進(jìn)行性發(fā)展，進(jìn)展至終末階段，藥物治療無法逆轉(zhuǎn)，因此目前AD的干預(yù)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向AD 前階段，包括輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment, MCI）階段[2]。MCI表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知功能輕度損害的一種疾病狀態(tài)，是一種介于正常老化與癡呆之間的一種狀態(tài)，而尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前研究普遍認(rèn)為MCI 患者是發(fā)展為癡呆的高危人群，但并不是所有MCI都有一致的轉(zhuǎn)歸，每年有10%～15%的MCI最終發(fā)展為癡呆[3]，可稱為進(jìn)展型MCI，另有部分患者可保持當(dāng)前認(rèn)知水平不變甚至逆轉(zhuǎn)為正常，為穩(wěn)定型MCI[3]，早期檢測(cè)或預(yù)測(cè)出進(jìn)展為AD的MCI患者并給予有效的藥物治療或采取其他干預(yù)手段，或許可以延緩MCI向AD轉(zhuǎn)化的速度，改善AD的預(yù)后。因此早期鑒別進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI至關(guān)重要。

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state fuctional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）主要根據(jù)神經(jīng)元興奮后局部耗氧與血流不一致的原理，通過測(cè)量腦血氧依賴水平（blood oxygen level dependency,BOLD）信號(hào)間接反映神經(jīng)元活動(dòng)，是一種無創(chuàng)的研究人腦功能和結(jié)構(gòu)的有效手段。通過對(duì)不同腦區(qū)之間的BOLD信號(hào)進(jìn)行相關(guān)性分析來測(cè)量不同大腦區(qū)域之間的功能連接，從而構(gòu)建腦功能連接網(wǎng)絡(luò)。已有研究證實(shí)AD 患者較MCI 患者網(wǎng)絡(luò)連接減低[4-5]，MCI 較正常人群也存在網(wǎng)絡(luò)連接減低[6-7]，但是其變化程度沒有AD顯著；因此應(yīng)用rs-fMRI有利于診斷存在高風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知障礙的MCI個(gè)體，以及篩選出潛在的MCI患者[8-9]。

然而，靜態(tài)功能連接不足以反映出大腦復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)的時(shí)變特征，動(dòng)態(tài)功能連接[10-11]可捕捉短時(shí)間尺度上的時(shí)變連續(xù)特征，反映腦復(fù)雜功能組織的變化和聯(lián)系，可用于對(duì)大腦的多種功能和疾病進(jìn)行機(jī)制及機(jī)理研究，如大腦的認(rèn)知體制、功能損害或缺失、神經(jīng)精神疾病的病理機(jī)制及臨床診療應(yīng)用等。腦動(dòng)態(tài)功能連接變化[12]是AD 患者的重要特征，研究表明[13]AD 患者的腦功能具有在弱連接狀態(tài)下駐留時(shí)間較長(zhǎng)的特點(diǎn)，動(dòng)態(tài)功能連接可能有望成為AD 的生物學(xué)標(biāo)志物[14]，然而基于rs-fMRI 的動(dòng)態(tài)功能連接分析用于篩查進(jìn)展型MCI 的研究鮮有報(bào)道。本研究通過對(duì)MCI 患者的rs-fMRI 數(shù)據(jù)行動(dòng)態(tài)功能連接分析，以評(píng)估進(jìn)展型MCI 及穩(wěn)定型MCI 的動(dòng)態(tài)功能連接特征并比較二者的差異，從而探討動(dòng)態(tài)功能連接分析對(duì)鑒別進(jìn)展型及穩(wěn)定型MCI患者的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，所用數(shù)據(jù)均來自于阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）數(shù)據(jù)庫(kù)（http://adni.loni.usc.edu）。ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)立于2003年，其目的是評(píng)估能否通過系列MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography, PET）、各種生物學(xué)標(biāo)記物以及臨床神經(jīng)癥狀評(píng)估等多種手段來監(jiān)測(cè)MCI 及早期AD 的疾病進(jìn)展，該數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)立符合赫爾辛基宣言，納入的被試者均已簽署知情同意書。于ADNI 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索MCI 患者，時(shí)間截至2021年12月，收集其rs-fMRI及隨訪數(shù)據(jù)，根據(jù)隨訪結(jié)果篩選出進(jìn)展型MCI患者入組。進(jìn)展型MCI 組納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）具有基線rs-fMRI 顯像；（2）隨訪進(jìn)展為癡呆的患者。選擇年齡性別匹配的穩(wěn)定型MCI 患者納入本研究，穩(wěn)定型MCI 入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）在隨訪期間病情無進(jìn)展；（2）隨訪時(shí)間不小于4 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦梗、腦病或其他神經(jīng)精神疾病。最終納入患者的rs-fMRI 顯像時(shí)間為2011 年2 月至2016年4月期間。

1.2 影像數(shù)據(jù)采集

所有受試者的影像數(shù)據(jù)及掃描參數(shù)的相關(guān)信息在ADNI 官方網(wǎng)站（http://adni.loni.usc.edu）下載獲得。納入被試者磁共振數(shù)據(jù)均使用3.0 T 飛利浦醫(yī)學(xué)系統(tǒng)掃描，rs-fMRI 采用平面回波（echo-plannar imaging,EPI）序列，掃描參數(shù)：翻轉(zhuǎn)角80°，TE 30 ms，TR 3000 ms，層厚3.3 mm，矩陣64 mm×64 mm，像素3 mm×3 mm×3 mm，視野220 mm×220 mm，每名患者均采集140個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析

數(shù)據(jù)預(yù)處理基于MATLAB 2021a（MathWorks，美國(guó)），使用DPABI工具包（http://rfmri.org/DPABI）對(duì)rs-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，主要步驟：（1）為了保留穩(wěn)定的信號(hào)，去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，保留130幀圖像；（2）時(shí)間層校正，使每個(gè)切片的數(shù)據(jù)具有相同時(shí)間點(diǎn)；（3）頭動(dòng)校正至同一位置，并為后面的圖像質(zhì)量控制提供數(shù)據(jù)；（4）通過結(jié)構(gòu)MRI（T1WI）行顱骨剝離、配準(zhǔn)、分割；（5）評(píng)估頭部旋轉(zhuǎn)平移（質(zhì)量控制在任何方向平移不超過3 mm，轉(zhuǎn)動(dòng)不超過3°）；（6）使用EPI模板將所有圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute,MNI）標(biāo)準(zhǔn)腦空間；對(duì)圖像進(jìn)行平滑，平滑參數(shù)為全寬半高（full-width of half-maximum, FWHM）值 4 mm；（7）去線性漂移；（8）對(duì)腦脊液和腦白質(zhì)信號(hào)進(jìn)行回歸。

獨(dú)立成分分析（independent component analysis,ICA）[15]使用GIFT 4.0（group ICA of fMRI toolbox 4.0，https://sourceforge.net/projects/icatb/）工具包完成。應(yīng)用工具包中的infomax 算法進(jìn)行組水平ICA，并設(shè)定獨(dú)立成分（independent component,IC）數(shù)為35。使用icasso算法確保所估計(jì)IC的穩(wěn)定性，然后根據(jù)既往文獻(xiàn)[16]及工具箱自帶的模板選出17個(gè)感興趣的IC 并劃分成9 個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)：默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network,ECN）、突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network, SN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network, DAN），額頂網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal network, FP）、聽覺網(wǎng)絡(luò)（auditory network,AUN）、視覺網(wǎng)絡(luò)（visual network,VN）、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（sensorimotor network, SMN）及小腦網(wǎng)絡(luò)（cerebellum network,CBN）（圖1）。

圖1 各功能網(wǎng)絡(luò)的空間位置示意圖。1A：感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（IC19）；1B：背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（IC12）；1C：執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（IC14/29/32）；1D：視覺網(wǎng)絡(luò)（IC2/3/4）；1E：聽覺網(wǎng)絡(luò)（IC7/21）；1F：小腦網(wǎng)絡(luò)（IC23）；1G：突顯網(wǎng)絡(luò)（IC26）；1H：額頂網(wǎng)絡(luò)（IC10/25）；1I：默 認(rèn) 網(wǎng) 絡(luò)（IC8/15/19）。Fig. 1 Spatial distribution of functional network. 1A:Sensorimotor network(IC19);1B: Dorsal attention network (IC12); 1C: Executive control network (IC14/29/32); 1D: Visual network (IC2/3/4); 1E: Auditory network (IC7/21); 1F: Cerebellum network(IC23);1G:Salience network(IC26);1H:Frontoparietal network(IC10/25);1I:Default mode network(IC8/15/19).

將所選的IC 進(jìn)行動(dòng)態(tài)功能連接分析，設(shè)定時(shí)間窗為22 TR、步長(zhǎng)為1 TR，對(duì)各IC 進(jìn)行滑窗操作，計(jì)算每個(gè)窗口中所有BOLD 信號(hào)之間的Pearson 相關(guān)系數(shù)，構(gòu)建一系列動(dòng)態(tài)功能連接矩陣。選擇k-means算法對(duì)全部動(dòng)態(tài)功能連接矩陣進(jìn)行聚類，根據(jù)elbow方法選擇最佳聚類集群數(shù)[17]，按照該最佳聚類集群數(shù)劃分具有代表性的動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)。根據(jù)劃分的動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)分別提取以下動(dòng)態(tài)特征參數(shù)：（1）時(shí)間比例（fraction time），表示每種狀態(tài)占總時(shí)間的百分比；（2）駐留時(shí)間（dwell time），表示每種狀態(tài)的持續(xù)停留時(shí)間；（3）轉(zhuǎn)換次數(shù)（number of transition），表示每種狀態(tài)之間相互轉(zhuǎn)換的總次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

兩組動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)經(jīng)GIFT 4.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，需通過FDR多重比較校正。兩組間動(dòng)態(tài)功能連接特征參數(shù)及臨床資料比較使用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，正態(tài)分布檢驗(yàn)應(yīng)用夏皮洛-威爾克（S-W）檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組人群一般資料

數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出24 例MCI 患者行rs-fMRI 后隨訪進(jìn)展為癡呆，診斷為進(jìn)展型MCI，其中1例患者在顯像后1732 天后隨訪診斷為癡呆，剔除出試驗(yàn)組。最終23 名進(jìn)展型MCI 及26 名穩(wěn)定型MCI 患者納入本研究?；拘畔⒁姳?。兩組間性別比例及年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 研究對(duì)象的人口學(xué)資料Tab.1 Demographic data of the subjects

2.2 動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)及比較

根據(jù)elbow 方法獲得最佳聚類集群數(shù)目為4，最終將一系列動(dòng)態(tài)功能連接矩陣劃分為4 種動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)：（1）弱連接狀態(tài)a，占比28%，表現(xiàn)為大部分網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)間連接強(qiáng)度較低，其中VN 保留強(qiáng)連接；（2）局部強(qiáng)連接狀態(tài)，占比25%，表現(xiàn)為VN、AUN、SMN、CBN 正相關(guān)強(qiáng)連接，DMN 與視覺聽覺網(wǎng)絡(luò)負(fù)相關(guān)強(qiáng)連接；（3）弱連接狀態(tài)b，占比28%，表現(xiàn)為VN、AUN、SMN、CBN 正相關(guān)弱連接，DMN 與VN、AUN 負(fù)相關(guān)弱連接，DMN與ECN負(fù)相關(guān)中等強(qiáng)度連接；（4）正相關(guān)強(qiáng)連接狀態(tài)，占比20%，表現(xiàn)為大部分網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間存在較強(qiáng)的正相關(guān)連接。結(jié)果見圖2A～2E。兩組在四種狀態(tài)下的功能連接差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（FDR校正后）。

圖2 動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)及聚類結(jié)果。2A：弱連接狀態(tài)a；2B：局部強(qiáng)連接狀態(tài)；2C：弱連接狀態(tài)b；2D：正相關(guān)強(qiáng)連接狀態(tài)；2E：elbow 結(jié)果曲線圖。DMN：默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)；ECN：執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)；FP：額頂網(wǎng)絡(luò)；DAN：背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)；SN：突顯網(wǎng)絡(luò)；SMN：感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)；AUN：聽覺網(wǎng)絡(luò)；VN：視覺網(wǎng)絡(luò)；CBN：小腦網(wǎng)絡(luò)。 圖3 駐留時(shí)間與狀態(tài)的分布圖。PMCI：進(jìn)展型輕度認(rèn)知障礙；SMCI：穩(wěn)定型輕度認(rèn)知障礙。Fig. 2 Dynamic function connection status and clustering results. 2A:Decreasing connection state-a; 2B: Increasing local connection state; 2C:Decreasing connection state-b; 2D: Increasing positive-connection state; 2E:The elbow results. DMN: default mode network; ECN: executive control network;FP:frontoparietal network;DAN:dorsal attention network;SN:salience network; SMN: sensorimotor network; AUN: auditory network; VN: visual network; CBN: cerebellum network. Fig. 3 Distribution of dwell time and states.PMCI:progressive mild cognitive impairment;SMCI:stable mild cognitive impairment.

2.3 動(dòng)態(tài)功能連接特征數(shù)據(jù)比較

穩(wěn)定型MCI 處于狀態(tài)（1）～（4）的平均時(shí)間比例依次為38.1%、31.7%、12.8%及17.4%，平均駐留時(shí)間分別為33.9、23.4、9.9、12.9 s。進(jìn)展型MCI 處于狀態(tài)（1）～（4）的平均時(shí)間比例依次為28.5%、13.0%、38.5%及20.0%，平均駐留時(shí)間分別為23.6、10.8、28.4、17.5 s。與穩(wěn)定型MCI 組比較，進(jìn)展型MCI 處于狀態(tài)（2）的時(shí)間比例減少、駐留時(shí)間縮短（P=0.049，P=0.049），而處于狀態(tài)（3）的時(shí)間比例增加、駐留時(shí)間延長(zhǎng)（P=0.045，P=0.033）。結(jié)果見圖3。兩組之間狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究通過對(duì)MCI 患者的rs-fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)功能連接分析，為評(píng)估進(jìn)展型MCI 及穩(wěn)定型MCI 患者的腦功能連接特征及差異提供了一種新的方法，研究發(fā)現(xiàn)與穩(wěn)定型MCI 患者比較，進(jìn)展型MCI 患者弱連接狀態(tài)增多，這與AD的動(dòng)態(tài)功能連接特點(diǎn)類似，為探索進(jìn)展型MCI 向AD 轉(zhuǎn)化的功能連接機(jī)制提供了一種新的研究思路。

3.1 隨訪時(shí)間的確定

MCI患者向AD的轉(zhuǎn)化速度各不相同，盡早識(shí)別可能在數(shù)年迅速進(jìn)展的進(jìn)展型MCI患者并采取積極的干預(yù)措施，對(duì)改善AD 的預(yù)后至關(guān)重要。Steenland 等[18]利用ADNI 數(shù)據(jù)建立了一個(gè)4 年預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)從認(rèn)知正常到MCI 和從MCI 到AD 的進(jìn)展。該研究納入了MCI 被試者424 例，經(jīng)4 年隨訪后150 例（35%）轉(zhuǎn)化為AD。參考該文獻(xiàn)，本研究納入穩(wěn)定型MCI患者時(shí)將隨訪時(shí)間設(shè)定為4 年；本研究納入進(jìn)展型MCI 患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)有一例患者首次rs-fMRI 顯像后近5 年后才進(jìn)展為癡呆，為了與穩(wěn)定型MCI 患者進(jìn)行鑒別，將該患者排除出試驗(yàn)組。

3.2 功能連接特點(diǎn)

已有研究表明AD患者較正常人群的小世界屬性退化，腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)存在異常[19]，全腦功能連接下降[20-22]，區(qū)域內(nèi)及區(qū)域間功能連接也出現(xiàn)下降，如顳葉內(nèi)部及顳葉與丘腦、顳葉與紋狀體、額葉與丘腦、枕葉與丘腦等均存在功能連接下降[4,23-24]；此外，在機(jī)體代償作用下，部分區(qū)域則存在功能連接增強(qiáng)的趨勢(shì)。MCI是介于AD與正常人群之間的一種疾病狀態(tài)，其功能連接強(qiáng)度是否也介于二者之間呢？與MCI 患者比較，AD 患者存在網(wǎng)絡(luò)功能連接下降，甚至有研究表明，功能連接與認(rèn)知功能存在相關(guān)性[4-5]。與正常人群比較，MCI 也存在網(wǎng)絡(luò)連接下降[6-7]，但下降程度較AD 減輕。有研究表明[25]與正常人群比較，AD 患者的DMN 網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部楔前葉及后扣帶回間功能連接強(qiáng)度減低，而MCI 與正常人群及AD 之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究也將MCI 分為了穩(wěn)定型MCI 及進(jìn)展型MCI，穩(wěn)定型MCI 與AD 之間連接強(qiáng)度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與正常對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)展型MCI 與AD 組及正常人群的功能連接強(qiáng)度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而該研究納入樣本量較少，穩(wěn)定型及進(jìn)展型MCI 患者分別為14 例及7 例。本研究中心對(duì)兩組MCI 患者功能連接進(jìn)行比較結(jié)果顯示進(jìn)展型MCI組與穩(wěn)定型MCI 組之間的全腦功能連接強(qiáng)度無顯著差異，網(wǎng)絡(luò)間功能連接比較結(jié)果顯示進(jìn)展型MCI 的SMN 與DMN 之間的功能連接強(qiáng)度較穩(wěn)定型MCI 的SMN與DMN 之間功能連接強(qiáng)度減低，然而未能通過FDR 校正（該部分結(jié)果為陰性結(jié)果，本文未顯示）。亦有研究應(yīng)用FDG PET 構(gòu)建腦功能連接[26]，對(duì)MCI 的縱向數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)研究，提示進(jìn)展型及穩(wěn)定型MCI患者均具有小世界屬性，而進(jìn)展型MCI 患者的DMN 區(qū)域的聚類系數(shù)下降且范圍向周圍擴(kuò)散。此外，在對(duì)腦功能連接進(jìn)行分析比較時(shí)，機(jī)體的代償功能也至關(guān)重要。2017 年國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)縱向研究結(jié)果[27]顯示MCI 轉(zhuǎn)化組（即進(jìn)展型MCI）的DMN 功能連接強(qiáng)度較未轉(zhuǎn)化組（即穩(wěn)定型MCI）下降，而轉(zhuǎn)化組較健康人群在雙側(cè)眶額皮層、右側(cè)中央前回、左側(cè)小腦的功能連接強(qiáng)度增強(qiáng)，這可能是機(jī)體代償?shù)慕Y(jié)果。另一項(xiàng)研究[28]與上述研究結(jié)果不一致，該研究對(duì)AD/MCI 及健康人群的全腦功能連接強(qiáng)度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)MCI 較健康人群在上額葉、中央前回/中央后回（運(yùn)動(dòng)感覺皮層）、顳葉、扣帶回區(qū)域的功能連接強(qiáng)度下降，與AD 比較，MCI 的小腦連接強(qiáng)度增高。一項(xiàng)執(zhí)行視覺工作記憶的任務(wù)態(tài)fMRI 顯像研究顯示[29]，AD 及MCI 患者激活區(qū)域（右側(cè)額上回、雙側(cè)額中回、顳中回、前扣帶回等）較正常對(duì)照組更為廣泛，研究人員認(rèn)為其可能也是機(jī)體代償?shù)慕Y(jié)果。眾所周知海馬萎縮與記憶下降有關(guān)[30]，然而有研究[8]表明MCI 患者隨著記憶功能下降，海馬激活區(qū)域進(jìn)一步增大，這可能也是機(jī)體代償?shù)谋憩F(xiàn)。

3.3 動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)

一項(xiàng)針對(duì)AD、MCI及主觀認(rèn)知障礙（subject cognitive impairment,SCI）的rs-fMRI 的研究[31]使用靜態(tài)功能連接分析和動(dòng)態(tài)功能連接分析方法，發(fā)現(xiàn)與MCI 和SCI 相比，AD 在靜態(tài)功能連接和動(dòng)態(tài)功能連接（額葉、顳葉和DMN）狀態(tài)均表現(xiàn)出功能連接強(qiáng)度的改變，且全腦網(wǎng)絡(luò)亞穩(wěn)態(tài)降低，腦網(wǎng)絡(luò)亞穩(wěn)態(tài)的下降與認(rèn)知功能存在一定相關(guān)性[32]。腦功能狀態(tài)處于動(dòng)態(tài)變化中，靜態(tài)功能連接不能完全反映復(fù)雜的腦功能連接狀態(tài)。Schumacher 等[13]的動(dòng)態(tài)功能連接分析表明AD 患者在弱連接狀態(tài)下停留時(shí)間較長(zhǎng)，VN、SMN 內(nèi)部連接減弱，DMN 與任務(wù)積極網(wǎng)絡(luò)之間缺乏負(fù)相關(guān)。本研究的研究對(duì)象為進(jìn)展型MCI 及穩(wěn)定型MCI 患者，動(dòng)態(tài)功能連接分析結(jié)果顯示進(jìn)展型MCI處于狀態(tài)（2）弱連接狀態(tài)b的時(shí)間比例及駐留時(shí)間較長(zhǎng)，即表現(xiàn)為高級(jí)功能網(wǎng)絡(luò)（如視覺、聽覺、運(yùn)動(dòng)等）之間為弱連接；同時(shí)進(jìn)展型MCI處于狀態(tài)（3）局部強(qiáng)連接狀態(tài)的時(shí)間比例及駐留時(shí)間縮短。狀態(tài)（2）與狀態(tài)（3）最主要的區(qū)別在于VN、AUN、SMN連接強(qiáng)度及DMN與VN、AUN連接強(qiáng)度。進(jìn)展型MCI 于靜息狀態(tài)下更傾向于處于VN、AUN、SMN 弱連接狀態(tài)及DMN 與VN、AUN 弱連接狀態(tài)。應(yīng)用前述代償機(jī)制或許可以解釋進(jìn)展型MCI 局部強(qiáng)連接狀態(tài)減少的現(xiàn)象，進(jìn)展型MCI患者多數(shù)時(shí)間不能保持網(wǎng)絡(luò)連接（視聽覺感覺運(yùn)動(dòng)功能）增加，而更傾向于維持弱連接狀態(tài)，同時(shí)DMN 與ECN 表現(xiàn)為更強(qiáng)的負(fù)相關(guān)，可能也是進(jìn)展型MCI 的一種代償現(xiàn)象，犧牲了部分功能，而側(cè)重于保證執(zhí)行控制功能的正常。盡管進(jìn)展型MCI 及穩(wěn)定型MCI 動(dòng)態(tài)功能連接特征存在差異，但二者臨床量表評(píng)分類似，是否也是由于功能下降及代償能力之間的平衡作用尚未被打破，而MCI 向AD 的轉(zhuǎn)化可能也經(jīng)歷了功能下降—代償—失代償?shù)倪^程，這些假設(shè)尚需要大量研究證實(shí)。

3.4 本研究的局限性

此外，本研究存在幾個(gè)問題仍需進(jìn)一步考慮。本研究納入樣本量較小，且納入數(shù)據(jù)來源于數(shù)據(jù)庫(kù)，人群為歐美人群，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏大規(guī)模亞洲人群的數(shù)據(jù)，下一步可前瞻性納入MCI人群并對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，縱向研究進(jìn)展型MCI 向AD 轉(zhuǎn)化過程中的腦功能連接狀態(tài)變化特點(diǎn)；此外可結(jié)合多種影像學(xué)手段（如PET/MRI）以篩選出進(jìn)展型MCI進(jìn)行早期干預(yù)從而改善MCI及AD的預(yù)后[2]。

綜上所述，MCI 是癡呆早期干預(yù)的目標(biāo)人群，區(qū)別進(jìn)展型MCI 及穩(wěn)定型MCI 對(duì)判斷認(rèn)知減退速度、改善AD 預(yù)后具有重要意義。本研究結(jié)果顯示進(jìn)展型MCI 與穩(wěn)定型MCI 動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)特征存在差異，進(jìn)展型MCI患者具有局部強(qiáng)連接狀態(tài)減少，而弱連接狀態(tài)增多的趨勢(shì)。動(dòng)態(tài)功能連接分析可能較主觀的量表評(píng)分更早發(fā)現(xiàn)進(jìn)展型MCI患者，具有篩選進(jìn)展型MCI 患者的潛能，從而為預(yù)測(cè)MCI 向AD 轉(zhuǎn)化提供影像學(xué)依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。