沈婕,沈樹娜,鄧森靈,林元,李煉,廖薇薇
(海南西部中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,海南儋州 572700)
子癇前期是一種常見的妊娠期并發(fā)癥,發(fā)病率為5%~8%,嚴(yán)重影響母嬰結(jié)局[1]。隨著輔助生殖技術(shù)的日益成熟及國家生殖政策的調(diào)整,作為高危妊娠范疇之一的雙胎妊娠發(fā)生率明顯升高,較單胎妊娠相比,其母嬰不良預(yù)后明顯增加,且發(fā)生子癇前期的風(fēng)險提高2~3 倍[2]。目前對單胎妊娠子癇前期的預(yù)測及預(yù)防研究較多,尚缺乏雙胎妊娠的研究。在預(yù)測子癇前期發(fā)生時,臨床綜合評估、血流動力學(xué)及血清學(xué)標(biāo)志物檢測較受關(guān)注,但有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)采用臨床綜合評估預(yù)測子癇前期的效果并不理想。血清可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1(soluble fms-like tyrosine kinase 1, sFlt-1)/胎盤生長因子(placental growth factor, PlGF)表達(dá)水平是評價胎盤血管功能及損傷的重要指標(biāo),有研究認(rèn)為子癇前期屬胎盤源性疾病,推測該指標(biāo)在子癇前期發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[3]。本課題采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測雙胎妊娠孕婦血清sFlt-1/PlGF,同時收集其相關(guān)臨床資料及血流動力學(xué)檢查結(jié)果,構(gòu)建風(fēng)險模型,為雙胎妊娠子癇前期的預(yù)測、預(yù)防提供理論依據(jù),從而改善母嬰預(yù)后。
選取2018年12月—2021年6月在海南西部中心醫(yī)院和儋州市人民醫(yī)院就診的雙胎妊娠孕婦216 例,隨訪至分娩或人為終止妊娠,根據(jù)是否發(fā)生子癇前期將其分為正常組(170 例)、子癇前期組(46 例),根據(jù)子癇前期發(fā)生時間將子癇前期組分為早發(fā)型子癇前期組(21 例)、晚發(fā)型子癇前期組(25 例)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),孕婦及家屬均對研究內(nèi)容知情同意,并簽署知情同意書。
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①雙胎妊娠;②年齡18~45 歲;③精神正常,可正常溝通。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①死胎,胎兒畸形;②心臟病、肝病等嚴(yán)重內(nèi)科病史;③確診子癇前期前使用降壓藥物史;④合并其他妊娠期疾??;⑤各種原因失訪的孕婦。
1.3.1 子癇前期的診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn),妊娠20 周后首次出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg,尿蛋白≥0.3 g/24 h;發(fā)生于妊娠<34 周者為早發(fā)型,妊娠≥34 周者為晚發(fā)型。
1.3.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清sFlt-1/PlGF在受試者妊娠12~14 周、20~24 周、28~32 周空腹抽取靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清sFlt-1/PlGF,按照試劑盒說明書進(jìn)行操作,用酶標(biāo)儀測定570 nm 波長處吸光度值,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
1.3.3 臨床資料收集收集受試者臨床資料,包括年齡、伴侶年齡、孕前BMI、受孕方式、孕產(chǎn)次、絨毛膜性、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高磷血癥、腎病、子癇前期病史、高血壓家族史、自然流產(chǎn)史、血流動力學(xué)指標(biāo)[平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、子宮動脈搏動指數(shù)(pulsatility index, PI)、阻力指數(shù)(resistance index, RI)、收縮期與舒張期血流速度比值(systolic/diastolic ratio,S/D)]。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析,進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗;計數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示,比較用χ2檢驗;繪制受試者工作特征(receiver operating curve,ROC)曲線。影響因素的分析采用逐步多因素Cox風(fēng)險比例回歸模型,雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
正常組、早發(fā)型子癇前期組、晚發(fā)型子癇前期組孕婦12~14 周、20~24 周、28~32 周血清sFlt-1/PlGF 比較,采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析,結(jié)果:①不同時間點(diǎn)血清sFlt-1/PlGF 有差異(F=385.642,P=0.000);②3 組孕婦血清sFlt-1/PlGF 有差異(F=267.241,P=0.000),早發(fā)型子癇前期組血清sFlt-1/PlGF 較高;③3 組孕婦血清sFlt-1/PlGF 變化趨勢有差異(F=342.524,P=0.000)。見表1。
表1 3組孕婦不同妊娠時期血清sFlt-1/PlGF比較 (±s)
表1 3組孕婦不同妊娠時期血清sFlt-1/PlGF比較 (±s)
注:①與正常組比較,P <0.05;②與早發(fā)型子癇前期組比較,P <0.05。
組別正常組早發(fā)型子癇前期組晚發(fā)型子癇前期組28~32周11.02±2.10 52.45±7.15①39.97±5.10①②n 170 21 25 12~14周42.16±8.19 43.07±8.22①42.51±9.10①②20~24周17.42±2.18 36.85±4.91①25.14±3.96①②
兩組孕婦年齡、伴侶年齡、受孕方式、孕產(chǎn)次、絨毛膜性、糖尿病、高脂血癥、高磷血癥、腎病、子癇前期病史、高血壓家族史、自然流產(chǎn)史、RI、S/D 及12~14 周血清sFlt-1/PlGF 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組孕前BMI、高血壓、MAP、PI 及20~24 周、28~32 周血清sFlt-1/PlGF 比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),子癇前期組孕前BMI、高血壓、MAP、PI 及20~24 周、28~32 周血清sFlt-1/PlGF 升高。見表2。
表2 兩組臨床資料及sFlt-1/PlGF比較
對正常組、子癇前期組的可能影響因素進(jìn)行賦值,以子癇前期(無=0,有=1)為因變量,以其他因素為自變量,行逐步多因素Cox 風(fēng)險比例回歸模型分析,結(jié)果顯示,高血壓[H^R=2.963(95% CI:1.854,2.939)]、孕前BMI [ H^R=3.662(95% CI:2.104,5.220)]、MAP [H^R=3.515(95% CI:1.523,5.507)]、PI[H^R=2.683(95% CI:1.359,4.007)]、20~24 周血清sFlt-1/PlGF[H^R=4.674(95% CI:2.379,6.969)]、28~32 周血清sFlt-1/PlGF 高[H^R=3.706(95% CI:1.654,5.758)]是雙胎妊娠孕婦發(fā)生子癇前期的危險因素(P<0.05)。見表3、4。
表3 賦值表
根據(jù)逐步多因素Cox 風(fēng)險比例回歸模型結(jié)果,擬合雙胎妊娠孕婦發(fā)生子癇前期的指數(shù)方程為PI=0.412X1+ 0.579X2+ 0.485X3+ 0.418X4+ 0.167X5+0.879X6(X1:孕前BMI;X2:MAP;X3:PI;X4:20~24 周血清sFlt-1/PlGF;X5:28~32 周血清sFlt-1/PlGF;X6:高血壓)。PI 值越大,發(fā)生子癇前期的風(fēng)險越高。將各單獨(dú)危險指數(shù)作為檢驗變量,將本組孕婦是否發(fā)生子癇前期作為狀態(tài)變量,繪制ROC 曲線,結(jié)果顯示AUC 為0.861(95% CI:0.752,0.970),敏感性為92.2%(95% CI:0.887,0.957),特異性為86.3%(95%CI:0.785,0.941),約登指數(shù)為0.785。見圖1。
圖1 雙胎妊娠孕婦發(fā)生子癇前期預(yù)測模型的ROC曲線
圖中虛線為參考線,實(shí)線為擬合曲線,可理解為子癇前期發(fā)生率。當(dāng)子癇前期發(fā)生率在26%、29%、60%、72%、82%和90%時,模型的預(yù)測值與觀察值基本一致。整體上看本模型構(gòu)建的準(zhǔn)確度較好。見圖2。
圖2 雙胎妊娠孕婦發(fā)生子癇前期的逐步多因素Cox風(fēng)險比例回歸模型校準(zhǔn)曲線
表4 雙胎妊娠孕婦發(fā)生子癇前期危險因素的逐步多因素Cox風(fēng)險比例回歸模型分析參數(shù)
子癇前期以妊娠中后期血壓升高、蛋白尿、胎盤功能異常及胎兒宮內(nèi)生長受限等為主要臨床癥狀,是導(dǎo)致母嬰死亡的主因之一。因此,有效預(yù)測子癇前期的發(fā)生,采取干預(yù)措施,延長妊娠孕周,對改善母嬰預(yù)后具有重大意義。目前子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚處于探索階段,有研究指出,其發(fā)生與妊娠早期子宮胎盤動脈發(fā)生缺氧缺血有關(guān),滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤子宮螺旋動脈的能力降低,細(xì)胞發(fā)生凋亡、壞死及合體化現(xiàn)象,釋放大量毒性因子,進(jìn)入母體中損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,最終發(fā)展為子癇前期[5-6]。
本研究結(jié)果顯示,早發(fā)型子癇前期組及晚發(fā)型子癇前期組20~24、28~32 周血清sFlt-1/PlGF高于正常組,且早發(fā)型子癇前期組各時間段均高于晚發(fā)型子癇前期組。逐步多因素Cox 風(fēng)險比例回歸模型分析結(jié)果顯示,高血壓,孕前BMI、MAP、PI、20~24周血清sFlt-1/PlGF、28~32周血清sFlt-1/PlGF 高是雙胎妊娠孕婦發(fā)生子癇前期的危險因素。分析其原因為:①孕前BMI 高提示孕婦肥胖,肥胖將導(dǎo)致胰島素抵抗、糖耐量或糖脂代謝異常,導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞障礙及胎盤缺血,缺氧缺血類胎盤因子釋放量增加,內(nèi)皮對胎盤因子的敏感性增強(qiáng)。國外多因素Logistic 回歸分析結(jié)果表明,孕前BMI高的孕婦子癇前期發(fā)生風(fēng)險比BMI 正常的孕婦高1.6 倍[7]。②在內(nèi)科基礎(chǔ)性疾病,如高血壓的基礎(chǔ)上,胎盤發(fā)生病理及生理改變,導(dǎo)致全身血管內(nèi)皮損傷及小動脈痙攣,引發(fā)子癇前期[8]。③子癇前期的發(fā)生導(dǎo)致子宮動脈末梢小血管損傷,引發(fā)子宮血管痙攣及絨毛退行性病變,胎盤功能降低,血流動力學(xué)指標(biāo)發(fā)生變化。MAP 主要反映心臟功能及外周大動脈阻力情況。在子癇前期發(fā)病初期,血管可能已經(jīng)發(fā)生病理性改變,為適應(yīng)胎盤組織缺氧狀態(tài)血壓升高,且與子癇前期病變程度呈正相關(guān)[9]。有研究表明,MAP 預(yù)測子癇前期發(fā)生的AUC 為0.755,但在預(yù)測重度與輕度、早發(fā)型與晚發(fā)型時AUC 分別為0.547 和0.558,但整體效能明顯優(yōu)于單獨(dú)采用收縮壓或舒張壓預(yù)測[10]。④PI 升高表明血管阻力發(fā)生異常變化,而血管阻力是敏感性最高的血流動力學(xué)指標(biāo),子癇前期時胎盤水腫,滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕不全,螺旋血管重鑄障礙,子宮動脈管腔狹窄,子宮動脈末梢阻力增強(qiáng)[11-12]。⑤PlGF主要表達(dá)于胎盤組織中,可在血液中檢出,其通過影響胎盤的血管形成和滋養(yǎng)細(xì)胞生長,調(diào)節(jié)胎盤形成。當(dāng)滋養(yǎng)細(xì)胞血氧不足時,PlGF 水平將明顯下降,影響胎盤的發(fā)育和生理功能,引起子癇前期。KWIATKOWSKI 等[13]研究表明,PlGF 下降與子癇前期相關(guān),在亞洲人群中,PlGF 的中位數(shù)總體較歐洲人群低11%。sFlt-1 是VEGF、PlGF 高親和性和特異性的絡(luò)氨酸酶受體,可與兩者結(jié)合傳遞信號,影響新生血管正常生長、重塑、再植,以及促絨毛細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。特異性受體sFlt-1 與PlGF 結(jié)合產(chǎn)生抵抗作用,導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮內(nèi)膜的侵襲不足,螺旋小動脈重鑄障礙,加速血管內(nèi)皮損傷,破壞血管壁完整性及通透性,胎盤灌注量減少,導(dǎo)致子癇前期發(fā)生、發(fā)展。有動物實(shí)驗證明,抗sFLT1 是阻滯子癇前期進(jìn)展的候選藥物之一,通常與胎兒生長受限相關(guān),若給予sFlt-1 將導(dǎo)致胎盤血管痙攣,發(fā)生螺旋化及重塑化,子癇前期發(fā)生風(fēng)險升高[14]。另有研究指出,sFlt-1/PlGF 比值升高,子癇前期的發(fā)生概率將增加到78%[15]。妊娠中晚期sFlt-1/PlGF 值還可預(yù)測子癇前期和胎兒不良結(jié)局。JEON 等[16]根據(jù)疑似子癇前期單胎孕婦的sFlt-1/PlGF 比值將其分為低風(fēng)險組(<38)、中風(fēng)險組(38~<85)和高風(fēng)險組(>85),結(jié)果顯示高風(fēng)險組妊娠周數(shù)更短,平均體重更輕,重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間也更長,提示sFlt-1/PlGF 比值可作為預(yù)測子癇前期不良妊娠結(jié)局的有效指標(biāo)。此外,在關(guān)于子癇前期嚴(yán)重程度與sFlt-1/PlGF 比值的關(guān)系研究中,趙晟隆等[17]發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦Flt-1/PLGF 比值顯著高于正常對照孕婦,且與發(fā)病時間呈負(fù)相關(guān),可作為監(jiān)測子癇前期嚴(yán)重程度的新型血清標(biāo)志物。
本研究根據(jù)多因素分析結(jié)果建立雙胎妊娠孕婦發(fā)生子癇前期的指數(shù)方程模型,結(jié)果顯示AUC為0.861,提示基于危險因素建立預(yù)測子癇前期的指數(shù)方程有利于提高預(yù)測準(zhǔn)確性,可為預(yù)測子癇前期發(fā)生提供依據(jù),從而為臨床制訂針對性的預(yù)防與治療方案提供參考。
中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志2022年18期