特發(fā)性震顫（essential tremor,ET）是最常見的運動障礙性疾病，其發(fā)病特點是雙上肢動作性或姿勢性震顫，同時伴有認知功能障礙、精神異常等多種非運動癥狀

。目前，控制ET患者的震顫癥狀主要以普萘洛爾和撲米酮為主的藥物方式，但仍有高達50%的患者對藥物治療反應欠佳

。隨著無創(chuàng)功能神經外科技術的發(fā)展，以丘腦腹側中間核（ventral intermediate thalamic nucleus, VIM）為消融靶點的MR引導下聚焦超聲（MR-guided focus ultrasound, MRgFUS）技術成為控制藥物難治性ET患者震顫的有效方式

。同時，靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）技術對于揭示運動障礙性疾病的發(fā)病機制、療效評價及預后評估發(fā)揮了重要作用，逐漸成為研究MRgFUS導致的術后神經重塑等相關改變的評價手段

。

學知識的目的是為了用，要能夠根據已學知識解決未知問題，在教學過程中教師不可能面面俱到，這就要求學生有知識遷移的能力。從新的問題當中發(fā)現與舊問題的聯(lián)系點，并從關聯(lián)處出發(fā)，將已學的知識、方法、思維方法遷移過來。這也是我們學習知識、學習思維的根本目的。

rs-fMRI是一種觀察活體功能活動及代謝活動的MRI 技術

。目前，功能MRI 以血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）技術為主，該技術通過腦血管內去氧血紅蛋白的含量變化間接反映大腦局部功能活動變化

。rs-fMRI 中局部一致性（regional homogeneity, ReHo）指標可反映全腦體素在局部腦區(qū)神經元活動同步性，因其對樣本分布無特殊要求、適用性強等優(yōu)點在神經系統(tǒng)性疾病中得以廣泛應用

。既往研究發(fā)現ReHo 可用于區(qū)分ET 患者及健康對照（helathy controls, HC）組，并揭示了其內在的大腦活動

。方維東等

的研究發(fā)現小腦及初級運動皮層的ReHo異常與ET患者的震顫嚴重程度評分相關。以上研究說明ReHo可作為檢測和量化ET功能性病理機制變化的生物學標志物。

各校食品質量與安全專業(yè)實習基本也存在上述問題。針對食品質量與安全專業(yè)學生在實習過程中發(fā)現的問題，我們在學校和學院層面采取了一些行之有效的措施。

然而，ET 患者MRgFUS 術后是否存在靜息狀態(tài)下局部腦功能改變尚不清楚，同時也缺乏長期縱向的研究評價MRgFUS術后神經功能恢復情況。因此，本研究以接受MRgFUS 治療的藥物難治性ET 患者為研究對象，通過收集基線、MRgFUS 術后6 個月及術后2 年的rs-fMRI及臨床數據，采用ReHo指標分析MRgFUS術后局部腦功能活動變化情況，為MRgFUS 術后神經重塑的評估提供神經影像學依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

使用基于MATLAB 平臺的SPM12 工具包對全腦體素進行配對樣本

檢驗顯示，ET組基線與MRgFUS術后2 年顯著差異腦區(qū)位于右側中央后回（Postcentral_R；峰值MNI 坐標：x=-12，y=-39，z=60；體素大小=60；峰值

=4.500）（圖1）。本研究進一步分別對HC 組，ET 組基 線、MRgFUS 術后6 個月和MRgFUS 術后2 年進行比較，結果如下：與HC 組比較，ET 組基線右側中央后回ReHo 值顯著減低（

＜0.01）；與HC 組比較，ET 組MRgFUS 術后2 年右側中央后回差異無統(tǒng)計學意義（

＞0.05）；ET 組基線、MRgFUS 術后6 個月、MRgFUS術后2 年右側中央后回ReHo 值升高（

=3.95，

＜0.05）（圖2）。

1.2 臨床資料和影像數據收集

隨著我國經濟的發(fā)展，人們的生活水平逐漸提高，人們在滿足物質需求的同時，對生命質量加強了重視，為了有效的提高護理質量，現階段我國醫(yī)院提倡對患者進行預見性護理，本實驗中，對研究組婦產科手術患者實行預見性護理，實驗結果顯示，觀察組患者護理滿意度為94.29%，高于對照組的82.54%，而并發(fā)癥發(fā)生率卻遠低于對照組，這就表明預見性護理效果良好，可以有效的改善患者的心理狀態(tài)，提高護理有效率，減少并發(fā)癥的發(fā)生[12-15]。

1.3 影像數據預處理和ReHo分析

本研究ET 組共入組9 例MRgFUS 術后ET 患者，年齡（65.11±5.56）歲，男女比例為6∶3，病程（16.78±11.56）年，顱骨密度比值為（0.48±0.075），患者詳細臨床資料見表1；HC 組招募9 名性別及年齡相匹配的健康對照者，年齡（64.00±2.45）歲，男女比例為6∶3。兩組性別上差異無統(tǒng)計學意義（

=0，

=1）；兩組在年齡上差異無統(tǒng)計學意義（

=0.549，

=0.591）。ET 組MRgFUS 治療前后臨床震顫評分見表2，與基線相比，MRgFUS 術后6 個月及術后2 年震顫癥狀較前明顯改善，術后2年療效稍減退。

目前，ET的rs-fMRI研究主要評估患者外科手術前的腦功能情況，對于MRgFUS 術后導致的功能影像機制變化研究較少。根據既往以震顫為主的帕金森?。≒arkinson's disease,PD）MRgFUS 治療的經驗，發(fā)現以VIM為靶點消融的MRgFUS 對藥物難治性震顫PD患者術后自發(fā)性神經活動有影響，且這種影響與PD術后的震顫改善相關

，這為本研究利用ReHo指標探討ET患者MRgFUS術后局部腦功能變化提供數據支持。既往研究已經證實ET患者存在ReHo指標的異常，該指標異常主要分布在小腦-丘腦-皮層通路和非運動皮層

。既往研究也報道ReHo對于抑郁性ET

、鑒別ET和震顫為主的PD

同樣具有指導作用。這些發(fā)現表明ReHo 可以作為評價和檢測ET 患者的神經影像標志物。本研究在術前和術后都檢測到了ReHo指標的異常，這與既往研究相一致

，提示該區(qū)域存在fMRI 信號異常同步性，提示MRgFUS 治療對于ET 患者自發(fā)性神經活動有影響。

（2）工程施工工序的制定。將施工目標制進行制定之后，還應該對目標做出細化安排。通過對關鍵施工與永久性工程之間的關系進行分析我們得到：建設工程的工期越短，對于建筑工程施工進度的加快有著積極的促進作用。因此為了讓工程的順利完工得到保障，在施工的前期就應該將各方面的因素進行科學且詳細的分析，制定出科學合理的施工方案。這些因素主要包含了季節(jié)以及氣候對施工進度的影響；建筑材料的保存以及質量對施工進度的影響；機械設備的維護與保養(yǎng)對施工進度的影響等。

1.4 統(tǒng)計學分析

本研究采用ReHo指標評估MRgFUS治療藥物難治性ET患者術后2年靜息狀態(tài)下局部腦功能變化，并研究這種腦功能活動變化與震顫癥狀改善的相關性。本研究發(fā)現，MRgFUS治療藥物難治性ET術后，ET患者的震顫情況得到明顯改善，術后右側中央后回ReHo升高，且術前術后ReHo值的變化與臨床震顫改善率呈正相關。本研究認為，MRgFUS治療有助于緩解藥物難治性ET 患者震顫癥狀，能有效調節(jié)ET 患者的右側中央后回神經功能活動，其ReHo 變化與震顫改善密切相關，提示ReHo 可能是潛在預測MRgFUS 術后震顫緩解的神經影像標志物。

2 結果

2.1 人口統(tǒng)計學資料和臨床震顫評分

使用REST plus v1.2工具包進行圖像數據預處理，主要步驟如下:（1）去除前10 個時間點；（2）時間層校正；（3）頭動校正（排除任意方向頭部平移大于1.5 mm及旋轉角度大于1.5°的受試者）；（4）EPI模板空間配準；（5）去除低頻線性漂移；（6）回歸干擾因素（Friston 24 參數模型、腦白質信號、腦脊液信號和全局信號）；（7）帶通濾波（0.01～0.08 Hz）。進行27 個體素的ReHo 分析，得到肯德爾和諧系數（Kandall coefficient of concordace, KCC）

，公式如下：

2.2 MRgFUS對ReHo的影響

本研究為前瞻性縱向研究，該研究經中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號：S2018-021-1），臨床試驗號：NCT04570046，所有受試者研究前均簽署知情同意書。所有患者經運動障礙神經科醫(yī)生或神經外科醫(yī)生根據診斷標準診斷為ET（ET 組），診斷標準如下：雙側上肢動作性震顫、持續(xù)時間至少3年、伴或不伴隨其他部位的震顫（如頭部、聲音或下肢）、無其他神經系統(tǒng)體征（如肌張力障礙、共濟失調或帕金森?。?/p>

。主要納入及排除標準參考Elias等

所述，納入標準包括：（1）中度至重度手部姿勢性或意向性震顫[通過臨床震顫評定量表（Clinical Rating Scale for Tremor, CRST）對ET 患者進行震顫評估，每個評估成分的分數范圍為0～4 分，分數越高表明震顫越嚴重]和殘疾（CRST 殘疾部分8 項中任一項≥2 分）；（2）額外的納入標準為藥物治療效果不佳或難以耐受藥物副作用。排除標準包括：（1）腦血管疾??；（2）腦腫瘤；（3）癲癇；（4）其他神經退行性疾??；（5）認知功能受損的精神疾病；（6）MRI 的禁忌證；（7）腦深部刺激治療；（8）立體定向消融術；（9）在基線前5 個月內在手臂、頸部或面部注射肉毒桿菌毒素；（10）顱骨密度比≤0.35。10 名藥物難治性ET 右利手患者于2019 年1 月至2019 年5 月在中國人民解放軍總醫(yī)院接受了左側MRgFUS 丘腦VIM 核消融，并于基線、MRgFUS 術后6 個月及術后2 年進行影像及臨床隨訪，一名患者因在治療后失訪而排除，最終共納入9名患者及同時期年齡和性別匹配的右利手健康志愿者（HC組）。HC組排除標準包括：（1）腦血管疾病；（2）腦腫瘤；（3）癲癇；（4）其他神經退行性疾??；（5）認知功能受損的精神疾?。唬?）MRI 禁忌證；（7）腦深部刺激治療；（8）立體定向消融術。

使用中國人民解放軍總醫(yī)院GE Discovery MR 750 MR 設備收集HC 組及ET 組基線、MRgFUS 術后6 個月及MRgFUS 術后2 年rs-fMRI 數據，rs-fMRI 采用梯度回波-平面回波成像序列（gradient recalled echo-echo planar imaging, GRE-EPI）掃描，參數如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，層厚3.5 mm，層間隔0.5 mm，矩陣64×64，FOV 240 mm×240 mm，總掃描時間6 min。在無藥物治療狀態(tài)下，由兩名有5 年以上經驗的主治醫(yī)生于基線、MRgFUS 術后6 個月和MRgFUS 術后2 年通過CRST 對ET 患者進行震顫評估，CRST包括A、B、C三個部分，其中：CRST-A主要評估震顫部位、類型及幅度，共120分；CRST-B評估特殊任務時的震顫情況（寫字、畫畫、倒水），共16分；CRST-C評估震顫引起的功能殘疾程度（言語、飲水、進食、穿衣、寫作、工作、個人衛(wèi)生及社會活動），共24分。CRST總分合計共160分。優(yōu)勢手震顫子分數作為主要的臨床終點，由評估手部震顫和執(zhí)行任務能力的八個項目相加得出（CRST-A 及CRST-B 中計算得出，范圍從0～32，分數越高表示震顫越嚴重）。震顫改善率通過（基線評分-隨訪評分）/基線評分公式得出

。

2.3 相關性分析

利用Spearman相關性分析對ET組MRgFUS術后臨床震顫改善與ReHo值改變之間的變化趨勢進行相關性分析，結果顯示：ΔCRST-A、ΔCRST-B-R、ΔCRST-B-total、ΔCRST-total、ΔHand tremor-R 與ΔReHo 呈正相關（

=0.624，

=0.006；

=0.483，

=0.043；

=0.582，

=0.011；

=0.631，

=0.005；

=0.492，

=0.038）, ΔCRST-C與ΔReHo 無顯著相關性（圖3）。利用Pearson 相關性分析對ET 組MRgFUS 術后2 年震顫改善率與基線ReHo值進行相關性分析，結果顯示：ET 組MRgFUS 術后2 年CRST-A 改善率與基線ReHo 值呈負相關（

=-0.709，

=0.032），ET 組MRgFUS 術后2 年CRST-B-R、CRST-B-total、CRST-total、Hand tremor-R 及CRST-C 改 善 率 與 基 線ReHo值無顯著相關性（圖4）。

3 討論

應用GraphPad Prism 9.3軟件進行統(tǒng)計學分析，所有數據分析前進行正態(tài)性檢驗，采用兩獨立樣本

檢驗分析ET 組與HC 組指標差異，采用單因素重復測量方差分析ET 組基線、MRgFUS 術后6 個月和MRgFUS術后2 年差異腦區(qū)ReHo 值變化。使用Spearman 相關性分析對ET 組MRgFUS 術后臨床震顫改善與ReHo 值改變之間的變化趨勢進行相關性分析；使用Pearson相關性分析對ET 組MRgFUS 術后2 年震顫改善率與基線ReHo 值進行相關性分析。

＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

3.1 ET患者局部自發(fā)性腦活動改變

對原始ReHo 值進行

-Score 標準化處理，并采用全寬半高值為6 mm的各向同性高斯核進行空間平滑處理。使用SPM12 工具包對治療前后ET 患者進行全腦體素配對樣本

檢驗，獲得顯著差異性腦區(qū)[多重比較校正初始閾值為體素水平

=0.001（未校正）,簇水平

＜0.05（FWEc 校正）]。后在標準模板上顯示結果，參照自動解剖標簽（automated anatomical labeling, AAL）模板來記錄相關差異的腦區(qū)及其對應的蒙特利爾神經學研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐標、體素大小以及

值。使用DPABI v5.1 提取HC 組 及ET 組 基 線、MRgFUS 術 后6 個 月 和MRgFUS 術后2 年該顯著差異腦區(qū)的ReHo 值。不同時間點的ReHo 值變化通過（基線ReHo 值-隨訪ReHo值）/基線ReHo值公式得出。

3.1.2 防范意識淡漠 醫(yī)護人員缺少與患者和檢驗科及時溝通，發(fā)現高危患者未及時告知和出示警示標識;存在預防知識缺乏，標準預防落實不力;未按操作規(guī)程和診療常規(guī)進行操作。

3.2 ET與中央后回

本研究基于全腦體素分析發(fā)現MRgFUS治療前后顯著差異性腦區(qū)位于右側中央后回。中央后回主要包含初級體感皮層(S1)，是負責感覺的重要大腦區(qū)域

。既往研究已經證實中央后回與運動障礙性疾病密切相關，它為運動反饋回路提供外周本體感受信息

，其通過小腦-丘腦皮質環(huán)路參與震顫調節(jié)

。Benito-León 等

發(fā)現，ET 患者的整體功能效率受到干擾，右中央后回的局部效率和聚類系數更高。因此本研究在確定MRgFUS治療前后顯著差異性腦區(qū)位于中央后回后，進一步提取該腦區(qū)ROI，探索MRgFUS治療前后ReHo的變化情況。本研究發(fā)現與基線相比，MRgFUS 治療術后6 個月、術后2 年右側中央后回ReHo 值逐漸升高，且術后2 年ReHo 值較HC組無明顯統(tǒng)計學差異，提示MRgFUS 治療對于ET 患者自發(fā)性神經活動有影響。根據PD 的MRgFUS 短期隨訪研究發(fā)現短期隨訪患者初級體感皮層自發(fā)活動異常的影響約1 周后恢復

。然而本研究顯示，長達2 年的縱向隨訪數據表明，中央后回局部腦功能改變并非術后短暫的神經功能重塑，而是持續(xù)存在的，提示中央后回可能參與了震顫調節(jié)。

3.3 右側中央后回ReHo 改變與ET 患者震顫改善相關性

查閱過往研究發(fā)現，ET患者ReHo的改變與MRgFUS誘導的震顫改善相關性尚不清楚。為了探索兩者間的相關性，本研究進一步對CRST 中各項評分變化與右側中央后回的ReHo 值變化進行相關性分析，以及ET 組基線-MRgFUS 術后2 年臨床震顫改善率與基線ReHo值進行相關性分析。本研究發(fā)現CRST中各項評分變化與右側中央后回的ReHo值變化之間呈正相關趨勢?；€-術后2年臨床震顫改善率（CRST-A）與基線ReHo 值呈顯著負相關。提示我們ReHo 指標對于預測ET患者的臨床震顫改善有一定意義。MRgFUS導致患者的震顫改善具體機制尚不清楚，既往研究表明，MRgFUS導致的ET患者運動相關腦區(qū)連接減少與臨床震顫評分相關

。長期隨訪經驗提示MRgFUS術后的結構改變和多巴胺能特征之間存在一個長期的動態(tài)循環(huán)，提示可能與臨床震顫的長期改善密切相關

。ET患者丘腦毀損術后的rs-fMRI 研究顯示，術后患者因被動手腕運動引起的初級體感皮層（Brodmann area 3a區(qū)）激活被抑制

。此外，與震顫改善較差的患者相比，中央后回與MRgFUS術后震顫改善顯著相關，提示震顫改善與中央后回結構連接程度具有相關性

。以上發(fā)現支持了中央后回可能在ET患者震顫改善及MRgFUS 術后震顫抑制中發(fā)揮一定作用，也支持了本研究結果中央后回的ReHo值的變化與臨床震顫改善之間存在相關性。

3.4 本研究的局限性

首先，本研究的局限性為樣本量相對較小，雖然本研究為縱向研究，采用單因素重復測量設計，能減少個體差異帶來的誤差，且ReHo 指標是一個基于數據驅動的全腦體素水平分析方法，可以一定程度提高研究敏感度，節(jié)約被試，但未來增大樣本量來對結果進一步驗證仍然是有必要的。其次，本研究隨訪時期跨度較大，因新型冠狀病毒肺炎疫情的暴發(fā)，患者6月隨訪完成后，2年再次進行影像隨訪，因此未來仍需要補充不同時間點的隨訪數據進一步體現局部功能的動態(tài)變化。最后，臨床震顫評分可能受患者當時的狀態(tài)及評估醫(yī)生主觀因素影響以及fMRI數據預處理無法完全排除生理噪聲（呼吸、心率等）等影響。

綜上所述，MRgFUS 治療有助于藥物難治性ET 患者緩解震顫癥狀和提高生活質量。本研究表明MRgFUS能有效調節(jié)ET患者的右側中央后回神經功能活動，其ReHo 變化趨勢與震顫改善密切相關，提示ReHo有望成為預測MRgFUS術后震顫緩解的神經影像標志物，對理解MRgFUS 術后震顫改善機制提供了神經影像學依據。

全體作者均聲明無利益沖突。

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