郭傳家，王睿聰，馮 璐，孔繁斗，呂惲怡，修曉新，高 娜*

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 a.婦產(chǎn)科;b.病理科，大連 116011)

淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC)是指發(fā)生在鼻咽部以外，形態(tài)學特點與鼻咽未分化癌相似的一類特殊類型腫瘤。發(fā)生于宮頸的LELC較為少見，占所有宮頸癌的比例不足1%[1]。目前關(guān)于宮頸LELC的病例報道僅百余例，且以個案為主，尚無統(tǒng)一治療規(guī)范。本文通過回顧分析8例宮頸原發(fā)LELC的病例資料，探討宮頸LELC的臨床特征、診治情況及預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧分析大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科于2017年1月至2018年12月收治的8例宮頸LELC的病例資料。采用2020年WHO發(fā)布的第5版《女性生殖器官腫瘤分類》的分類標準，所有病例均經(jīng)2名副高級職稱以上病理醫(yī)師確診?；仡櫡治瞿[瘤病理特征，包括腫瘤大小、位置、分化程度、浸潤深度、手術(shù)切緣、宮旁受累、淋巴血管間隙、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

1.2 病理檢查 標本經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm切片及HE染色。免疫組化染色包括：p63、p16、CK5/6、Ki-67等。采取EBV編碼小RNA探針原位雜交方法檢測EBER。

1.3 術(shù)后隨訪 隨訪以手術(shù)時間為起點，通過門診及電話等方式進行隨訪，截至2022年2月，無失訪病例。術(shù)后2年內(nèi)，每3個月復查1次，術(shù)后2年以上，每6個月復查1次。復查的項目包括婦科檢查、液基細胞學、鱗癌抗原、超聲及全腹增強CT檢查。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 8例宮頸LELC病例均經(jīng)病理確診，占同期宮頸癌病例總數(shù)的3.8%。發(fā)病年齡33～71歲，中位年齡54.5歲。根據(jù)FIGO 2021臨床分期，Ⅰa期2例(Ⅰa1期、Ⅰa2期各1例)，Ⅰb期6例(Ⅰb1期、Ⅰb2期、Ⅰb3期各2例)。2例Ⅰa期為無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)，6例Ⅰb期以接觸性出血或絕經(jīng)后陰道出血為首發(fā)癥狀。

除2例Ⅰb3期外，其余6例術(shù)前均行TCT及HPV檢測。其中TCT陽性者4例，包括ASCUS 2例，LSIL 1例，HSIL 1例。HPV陽性者5例，包括HPV16陽性3例，HPV18陽性1例，HPV16、HPV18混合感染1例，HPV陰性者1例。8例均行宮頸活檢，2例Ⅰa期活檢病理結(jié)果為HSIL，CIN 3級累及腺體。其余6例結(jié)果為低分化鱗狀細胞癌，包含1例活檢病理傾向?qū)m頸LELC。

2.2 治療經(jīng)過 全部病例均行手術(shù)治療。Ⅰa1期病例有生育要求，僅行宮頸錐形切除術(shù)。Ⅰa2期術(shù)前宮頸活檢病理為HSIL，直接行腹腔鏡下全子宮雙附件切除術(shù)，因無淋巴脈管浸潤、手術(shù)切緣及影像學均陰性、心內(nèi)科合并癥等因素，未補充手術(shù)及放療。2例Ⅰb2期行腹腔鏡下廣泛性子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其余4例Ⅰb期行開腹廣泛性子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。根據(jù)Sedlis標準，2例Ⅰb3期術(shù)后需輔助放療，但因個人原因均未放療。

2.3 病理結(jié)果 手術(shù)標本：宮頸外觀正常者1例，僅見肥大者1例，呈輕度“糜爛”1例，5例呈菜花狀、膨脹性生長，宮頸肌層浸潤性增厚。鏡檢：未分化的腫瘤細胞呈合胞體樣生長，巢狀或條索狀分布，核分裂易見，周圍見豐富的淋巴細胞及漿細胞浸潤，間質(zhì)少，缺少腺體分化、胞間橋、角化等分化表現(xiàn)。癌細胞體積大、形態(tài)較均一，核漿比值大，胞質(zhì)淡染，細胞核深染、空泡狀、核膜不規(guī)則、核仁明顯。腫瘤局限在宮頸，無宮旁侵犯、淋巴脈管浸潤及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化：2例Ⅰa期病灶較小，未行免疫組化檢查。其余6例主要免疫組化結(jié)果：p63(+)，p16(+)，CK5/6(+)，Ki-67指數(shù)60%～70%。分子病理：EBER(原位雜交法)均陰性。見圖1。

圖1 病理檢查A：癌細胞呈巢狀或條索狀分布，周圍見豐富淋巴、漿細胞浸潤(HE×10)；B：癌細胞體積較大，胞質(zhì)淡染，細胞界限不清，胞漿豐富，核膜清楚，嗜酸性核仁突出，呈合胞樣(HE×40)；C：免疫組化染色p16強陽性(IHC×20)；D：EBER染色陰性(ISH×20)

2.4 隨訪結(jié)果 全部病例均在訪，隨診38～50個月，平均43.1個月，無復發(fā)及死亡病例。

3 討 論

3.1 流行病學 1968年，Hamazaki等首次報道了宮頸LELC，稱其為“具有良好預后的富含淋巴細胞浸潤的宮頸髓樣癌”。其病理診斷標準與其他部位LELC一致，包括“合胞體樣未分化細胞”及“間質(zhì)內(nèi)富含淋巴細胞、漿細胞浸潤”，是宮頸鱗癌的一種少見亞型。文獻報道，宮頸LELC發(fā)病率存在顯著的種族和地理差異，在東亞人群中，宮頸LELC占全部宮頸癌的5.5%，而西方人群中僅占0.63%[2]。宮頸LELC與其他類型宮頸癌的平均發(fā)病年齡分別為43.5歲和48.6歲，低于40歲者占比分別為41.0%和28.2%，表明宮頸LELC發(fā)病具有年輕化的特點[3]。本文報道宮頸LELC占宮頸癌病例總數(shù)的3.8%，與我國臺灣地區(qū)和日本報道結(jié)果相符，但中位發(fā)病年齡54.5歲，高于文獻報道。

3.2 病因機制 鼻咽部、肺、胸腺、唾液腺、胃等部位LELC已被證實與EB病毒感染密切相關(guān)，但宮頸LELC病因尚不明確[1]。由于各項研究的人群、取材方法和檢測技術(shù)存在差異，研究結(jié)論并不一致。亞洲人群中的一項回顧隊列研究中，采用PCR檢測腫瘤組織中EBV，宮頸LELC組EBV感染率為73.3%，而HPV感染率僅為26.7%，但在其他類型宮頸鱗癌中HPV感染常見而EBV感染少見，推斷EBV可能為宮頸LELC的致病因子[4]。然而，多項西方人群宮頸LELC病例報道中，HPV感染常見，而EBV少見[5-6]。進一步研究表明，EBV主要存在于腫瘤周圍的淋巴細胞中，但含量較低，故PCR檢測EBV陽性率較高，而原位雜交法檢測常為陰性。因此，宮頸LELC病因機制及其與EBV、HPV的關(guān)系有待進一步研究。

3.3 臨床診斷 宮頸LELC的臨床表現(xiàn)無特異性，與其他類型宮頸鱗癌相似，多以異常陰道出血就診，或無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)。宮頸外觀可有正常、“糜爛”、菜花狀腫物等表現(xiàn)。腫瘤呈浸潤性、膨脹性生長，質(zhì)脆，易有接觸性出血，晚期可發(fā)生淋巴結(jié)、骨及肝臟轉(zhuǎn)移[7]。由于病例較少，經(jīng)驗不足，術(shù)前診斷困難，主要依賴術(shù)后病理診斷[6,8-9]?；仡櫡治鰧m頸LELC的巴氏及液基細胞學制片發(fā)現(xiàn)，其具有較典型的合胞樣生長的未分化細胞簇，腫瘤細胞周圍可見大量淋巴及漿細胞浸潤的炎性改變及出血背景，為細胞學篩查發(fā)現(xiàn)宮頸LELC提供了新思路[8-10]。宮頸LELC病例HPV感染主要以HPV16、18型為主，亦有HPV31、33、35、45、58型及混合感染[2,6]。受取材限制，大多數(shù)活檢報告為低分化鱗狀細胞癌，本文僅1例活檢報告LELC。因此，提高臨床醫(yī)生對本病的認識，重視術(shù)前病理診斷，有利于制定更科學合理的治療方案。

3.4 治療與預后 同其他部位LELC類似，盡管宮頸LELC分化差，但其具有分期早、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低等特點，預后優(yōu)于其他類型的宮頸癌[11]。據(jù)統(tǒng)計，Ⅰb期病例占病例總數(shù)的80.4%，而Ⅱa、Ⅱb期病例僅占8.7%和10.9%[5]。在已報道的病例中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見[2]。Takebayashi等報道的1例直徑達6cm局部晚期宮頸LELC，病灶侵及宮頸肌層全層，仍無淋巴轉(zhuǎn)移及術(shù)后復發(fā)[12]。Tseng等報道了15例宮頸LELC，包括9例Ⅰb期、2例Ⅱa期、4例Ⅱb期，采取手術(shù)或放療，隨訪1.8～5.3年，未見轉(zhuǎn)移及復發(fā)[4]。Chao等報道了9例Ⅰb期宮頸LELC和25例其他類型宮頸鱗癌，采取手術(shù)聯(lián)合放療的治療方式，隨訪63～134個月，宮頸LELC組術(shù)后均未見復發(fā)，預后優(yōu)于其他類型鱗癌[13]。Yun等總結(jié)了82例Ⅰb1～Ⅱa期宮頸LELC病例，行手術(shù)±放化療治療，隨訪3～112個月，僅1例Ⅰb1期病例于術(shù)后24個月出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)復發(fā)，余未見復發(fā)及死亡病例[2]。多數(shù)研究推測，腫瘤誘導的細胞免疫及體液免疫，可解釋這一低分化類型的良好預后[5-6]。與以上觀點不同的是，Yordanov等隨訪了17例宮頸LELC病例，包括14例Ⅰb1期和3例Ⅰb2期病例，采取手術(shù)±放療的治療方式，淋巴轉(zhuǎn)移比例為17.6%，5年生存率僅為69.23%，2例術(shù)后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移，與其他研究報道的較低淋巴轉(zhuǎn)移率和較高生存期不符[7]。本文報告的8例Ⅰa1～Ⅰb3宮頸LELC病例，均行手術(shù)治療，隨診3年以上，無復發(fā)病例，更加支持宮頸LELC預后優(yōu)于其他類型宮頸鱗癌的結(jié)論。

綜上所述，宮頸LELC是宮頸鱗癌的一種少見病理亞型，其病因尚不明確，發(fā)病存在顯著的地域及種族差異。宮頸LELC臨床表現(xiàn)無特異性，主要依靠組織病理確診。由于病例數(shù)少，治療多參照其他類型宮頸鱗癌，盡管其分化低，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，總體預后通常較好。