劉耀鴻,林宜圣,楊榮煥,鐘少波

原發(fā)性肝癌早期臨床癥狀多不典型，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)治療，導(dǎo)致患者臨床療效、預(yù)后較差[1]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是臨床治療肝癌的姑息療法，可有效阻斷腫瘤血供[2-3]。但TACE治療后患者腫瘤血管再生、側(cè)支循環(huán)形成風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅增加，故復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高。侖伐替尼作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制腫瘤增殖、血管生成[4]。目前侖伐替尼已成為肝癌的一線用藥[5]。但目前有關(guān)侖伐替尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的報(bào)道較少。本研究觀察了侖伐替尼聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2017年11月—2020年12月收治的中晚期原發(fā)性肝癌104例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)臨床及病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；臨床資料完整；首次接受TACE治療；巴塞羅那肝癌分期為B、C期。排除標(biāo)準(zhǔn)：二次手術(shù)者；存在化療禁忌證；肝功能、凝血功能?chē)?yán)重障礙者；過(guò)敏體質(zhì)。根據(jù)治療方法分為聯(lián)合組54例和單一組50例。2組性別、年齡、腫瘤分化程度等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組中晚期原發(fā)性肝癌一般資料比較

1.2方法 單一組采用TACE治療，常規(guī)股動(dòng)脈穿刺，觀察肝臟血供情況，灌注奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213312)80～100 mg+表阿霉素(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496)10～20 mg+5-氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051626)0.5～1.0 g。栓塞劑選用碘油(煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022398)。聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上聯(lián)合侖伐替尼(南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213638)口服治療，根據(jù)患者體質(zhì)量服用(體質(zhì)量≥60 kg給予12 mg；體質(zhì)量<60 kg給予8 mg)，1/d。2組均連續(xù)治療28 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效：根據(jù)文獻(xiàn)[6]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、惡化?？傆行?(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.3.2T淋巴細(xì)胞免疫功能：抽取2組治療前、后清晨空腹靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀(賽默飛世爾，青島)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD8+、CD4+)水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.3.3肝功能：檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。檢測(cè)儀器為美國(guó)DXC全自動(dòng)分析儀。

1.3.4預(yù)后生存：對(duì)2組進(jìn)行1年隨訪，采用門(mén)診或電話隨訪，隨訪至2021年12月。

1.3.5安全性：比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1近期療效 聯(lián)合組總有效率高于單一組(P<0. 05)。見(jiàn)表2。

表2 2組中晚期原發(fā)性肝癌近期療效比較[例(%)]

2.2T淋巴細(xì)胞免疫功能指標(biāo) 治療后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前增高，CD8+較治療前下降，且聯(lián)合組上述指標(biāo)改善程度均優(yōu)于單一組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組中晚期原發(fā)性肝癌治療前后T淋巴細(xì)胞免疫功能比較

2.3肝功能指標(biāo) 2組治療后ALT、AST及TBIL水平均較治療前降低，且聯(lián)合組低于單一組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組中晚期原發(fā)性肝癌治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng)及1年生存率比較 單一組發(fā)生不良反應(yīng)5例(10.00%)，其中疲乏2例，食欲減退3例；聯(lián)合組發(fā)生不良反應(yīng)10例(18.52%)，其中高血壓4例，腹瀉3例，疲乏2例，食欲減退1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解或完全消失。單一組1年生存32例(64.00%)，聯(lián)合組1年生存46例(85.19%)。聯(lián)合組1年生存率高于單一組(P<0.05)。

3 討論

目前有關(guān)原發(fā)性肝癌的具體發(fā)病機(jī)制、病因尚未明確，但認(rèn)為可能與遺傳、肝炎、肝硬化等有關(guān)[7-9]。目前臨床治療肝癌的方法包括手術(shù)、TACE、化療及放療等，其中TACE被公認(rèn)為非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌及術(shù)后復(fù)發(fā)患者的首選方法[10-13]。TACE可有效阻斷供應(yīng)病灶血管，具有一定療效，但其無(wú)法徹底將腫瘤細(xì)胞殺死。惡性腫瘤的發(fā)展與新生血管存在密切聯(lián)系，TACE聯(lián)合靶向血管生成抑制藥可有效阻止血管新生[14-15]。KONG等[16]指出，侖伐替尼具有較強(qiáng)的抗血管生成活性，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組總有效率、1年生存率均高于單一組，與既往研究結(jié)果基本一致，提示TACE聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性肝癌可增強(qiáng)療效，改善患者預(yù)后，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與免疫功能具有密切聯(lián)系，尤其是T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫在調(diào)節(jié)與腫瘤相關(guān)的免疫過(guò)程中具有重要作用，可產(chǎn)生多種免疫抑制活性物質(zhì)[17-18]。VOSSHENRICH等[19]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫是對(duì)抗腫瘤的免疫調(diào)節(jié)方式，涉及的細(xì)胞主要為CD3+、CD4+及CD8+介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。亦有報(bào)道顯示，CD4+/CD8+的變化與腫瘤直徑呈反比，可作為評(píng)估免疫功能的指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組T淋巴細(xì)胞免疫功能改善程度優(yōu)于單一組。提示聯(lián)合治療可更有效改善患者機(jī)體免疫功能紊亂?？紤]其原因可能與聯(lián)合用藥起到協(xié)同作用，更能減輕腫瘤負(fù)荷有關(guān)；同時(shí)侖伐替尼可降低腫瘤組織中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞水平，提高CD8+ T淋巴細(xì)胞水平，進(jìn)而起到免疫調(diào)節(jié)作用。此外，國(guó)內(nèi)外有相關(guān)報(bào)道顯示，受多種因素影響，如碘油栓塞劑的使用等，介入治療后患者短期內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)肝功能降低[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組肝功能指標(biāo)改善程度優(yōu)于單一組，提示侖伐替尼可有效改善原發(fā)性肝癌患者肝功能，減輕TACE后肝功能損傷，與AKO等[23]報(bào)道結(jié)果一致；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且患者均可耐受。但袁冰等[24]發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合靶向血管生成抑制劑治療會(huì)增加患者不良反應(yīng)，本研究結(jié)果與其報(bào)道不一致。推測(cè)原因可能與納入樣本量、患者自身體質(zhì)等因素有關(guān)。

綜上所述，侖伐替尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌效果顯著，可改善患者T淋巴細(xì)胞免疫功能、肝功能，延長(zhǎng)患者生存期。