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        益生菌輔助治療兒童難治性癲癇的臨床效果及對腸道微生態(tài)、炎性因子的影響

        2022-10-04 09:50:26張金來曹月榮尹雪艷
        臨床誤診誤治 2022年7期
        關(guān)鍵詞:癲癇

        張金來,曹月榮,于 潔,張 倩,尹雪艷

        癲癇是一種因腦神經(jīng)元迸發(fā)性異常放電,導(dǎo)致大腦出現(xiàn)一過性功能紊亂的慢性疾病[1]。據(jù)調(diào)研統(tǒng)計,我國癲癇患病率高達(dá)0.7%,且兒童為主要發(fā)病人群[2],有65%~75%癲癇患兒經(jīng)過系統(tǒng)性的抗癲癇藥物治療,可獲得良好的臨床療效。然而,仍有30%~40%的癲癇患兒不能得到很好的控制,這些病例被認(rèn)為患有兒童難治性癲癇(CRE)[3-4]。癲癇具有短暫性及反復(fù)性2個基本特征,可一定程度的影響患兒腦部發(fā)育,嚴(yán)重者可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損,嚴(yán)重影響患兒健康成長[5]。多項(xiàng)研究表明,免疫功能紊亂及炎性介質(zhì)釋放均可促進(jìn)CRE的發(fā)生及發(fā)展,因此有效調(diào)節(jié)患兒免疫功能,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)對治療本病具有積極的臨床意義[6-7]。近年發(fā)現(xiàn)益生菌也是抗癲癇的治療靶點(diǎn)之一。腸道菌群由致病菌、機(jī)會致病菌及益生菌組成,有研究發(fā)現(xiàn),益生菌所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸和乳酸代謝終末產(chǎn)物具有治療及預(yù)防腸道內(nèi)和腸道外來源疾病的作用,同時還具有抑制炎性因子釋放及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用[8-9]。故此本研究將益生菌用于CRE的輔助治療,觀察其臨床療效及對腸道微生態(tài)、炎性因子、免疫因子的影響,現(xiàn)報告如下。

        1 資料與方法

        1.1一般資料 選擇2016年6月—2019年9月滄州市中心醫(yī)院收治的62例CRE進(jìn)行隨訪研究,其中男32例(51.61%),女30例(48.39%);年齡7個月~8歲(5.63±0.59)歲;每月癲癇發(fā)作頻次6~15(10.18±1.46)次。疾病分類:Dravet綜合征7例(11.29%),Lennox-Gastaut綜合征3例(4.84%),嬰兒痙攣癥22例(35.48%),結(jié)節(jié)性硬化癥6例(9.68%),全面性癲癇12例(19.35%),部分局灶性癲癇7例(11.29%),Ⅰ型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷癥5例(8.06%)。①納入標(biāo)準(zhǔn):均符合中華醫(yī)學(xué)會制定的《臨床診療指南:癲癇病分冊》[10]中CRE相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);應(yīng)用≥3種抗癲癇藥物治療后,每月癲癇發(fā)作頻率仍≥4次;年齡≤12歲;90 d內(nèi)未使用過其他影響腸道菌群的藥物;患兒監(jiān)護(hù)人同意應(yīng)用益生菌輔助治療,并簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn):合并心、肝、腎等重要臟器功能異常者;合并感染或傳染性疾病者;合并全身炎癥性疾病或免疫功能缺陷者;合并嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙者;有益生菌治療相對或絕對禁忌證者;治療依從性較差者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

        1.2研究方法 所有患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌輔助治療,常規(guī)治療:左乙拉西坦[優(yōu)時比(珠海)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20160085]口服,起始劑量為10 mg/(kg·d),2/d,此后每周根據(jù)病情在原治療基礎(chǔ)上劑量增加10 mg/(kg·d),劑量調(diào)整期為3~7周,如劑量調(diào)整期患兒癲癇得到有效控制,則按原有劑量維持治療。如癲癇控制不佳,則按規(guī)律調(diào)整劑量,劑量最高達(dá)到60 mg/(kg·d)后維持治療。益生菌輔助治療:雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字S10970104)1 g口服,2/d。均連續(xù)治療12周。

        1.3觀察指標(biāo)

        1.3.1臨床療效:依據(jù)Engel分級[11]評估患兒治療4、8、12周后癲癇控制情況,Ⅰ級(顯效):患兒治療后癲癇無發(fā)作;Ⅱ級(有效):患兒治療后較治療前癲癇發(fā)作減少90%~99%;Ⅲ級(緩解):患兒治療后較治療前癲癇發(fā)作減少50%~89%;Ⅳ級(無效):患兒治療后較治療前癲癇發(fā)作減少<50%或增加??傆行?(Ⅰ級+Ⅱ級+Ⅲ級)/總例數(shù)×100%。

        1.3.2腸道菌群:無菌狀態(tài)下采集新鮮糞便3 g,置于無菌離心管,-20 ℃環(huán)境保存。細(xì)菌培養(yǎng)采用日本光岡知足法,選擇酵母菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌及選擇性培養(yǎng)基。細(xì)菌鑒定至菌屬水平采用細(xì)菌三級鑒定法,下限設(shè)定為2×102CFU/g濕便。取對數(shù)lgN(CFU/g)記錄菌落水平變化。另外無菌采集新鮮糞便約2 g放入無菌離心管-20 ℃環(huán)境保存。用DNA提取試劑盒QlAamp Baceria DNAKit提取標(biāo)準(zhǔn)菌株DNA測定其濃度并計算標(biāo)準(zhǔn)品PCR片段銬貝數(shù)。將糞便離心洗滌,采用相同方法提取細(xì)菌總DNA。應(yīng)用自行設(shè)計的引物對糞便細(xì)菌DNA進(jìn)行熒光定量PCR(試劑盒購自AB公司),反應(yīng)條件為95 ℃預(yù)變性10 min,95 ℃變性15 s,60 ℃退火延伸1 min,共4個循環(huán)。據(jù)反應(yīng)后擴(kuò)增曲線計算細(xì)菌拷貝數(shù),結(jié)果以lg CFU/g濕便表示。

        1.3.3炎性因子及免疫因子:治療前后抽取晨起空腹肘靜脈血5 ml,置抗凝管中,離心12 min,取上清液,-80 ℃環(huán)境保存。使用Adlitteram Diagnostic Laboratories公司生產(chǎn)的anthos 2010型酶標(biāo)儀,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-17A水平;應(yīng)用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平。

        2 結(jié)果

        2.1臨床療效比較 62例CRE經(jīng)益生菌輔助治療4、8、12周后,總有效率分別為38.71%、66.13%、85.48%,整體總有效率隨治療時間延長呈逐漸上升趨勢,不同時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

        表1 益生菌輔助治療不同時間62例兒童難治性癲癇臨床療效比較[例(%)]

        2.2治療前后腸道菌群菌落數(shù)變化 62例CRE經(jīng)益生菌輔助治療12周后,患兒腸道大腸桿菌及糞腸球菌菌落數(shù)較治療前顯著降低,雙歧桿菌、乳酸桿菌菌落數(shù)較治療前顯著升高(P<0.05)。見表2。2.3治療前后免疫球蛋白水平變化 62例CRE經(jīng)益生菌輔助治療12周后,患兒IgA、IgG、IgM水平較治療前顯著升高(P<0.05)。見表3。

        表2 益生菌輔助治療前后62例兒童難治性癲癇治療前后腸道菌群菌落數(shù)比較

        表3 益生菌輔助治療前后62例兒童難治性癲癇治療前后免疫球蛋白水平比較

        2.4治療前后炎性因子水平 62例CRE經(jīng)益生菌輔助治療12周后,患兒TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A較治療前顯著降低(P<0.05)。見表4。

        表4 益生菌輔助治療前后62例兒童難治性癲癇治療前后炎性因子水平比較

        3 討論

        由于CRE發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,因此對CRE進(jìn)行有效治療仍是兒科疾病中的難題之一。目前,在臨床上對CRE的治療方案仍在不斷探索中,新型抗癲癇藥物的應(yīng)用及多藥聯(lián)合治療CRE具有較好的臨床效果,但仍有35%患兒得不到有效的控制,因此其他癲癇輔助治療方案受到廣泛關(guān)注[12]。

        腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著復(fù)雜的雙向交流機(jī)制,即在健康和疾病背景下相互影響的腦-腸軸,其中腸道菌群紊亂可影響神經(jīng)功能,反之亦然[13]。越來越多的學(xué)者認(rèn)為,腸道菌群可參與癲癇的發(fā)生及發(fā)展。CHEN等[14]研究指出,腦-腸軸異常可導(dǎo)致腸易激綜合征的發(fā)生,而腸易激綜合征可使癲癇的發(fā)病風(fēng)險增加。董楝和馮占輝[15]研究指出,癲癇患者存在腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象,進(jìn)而通過代謝物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、炎性因子、免疫因子等多種途徑引起癲癇的發(fā)生及發(fā)展。故調(diào)節(jié)腸道菌群可作為治療癲癇的新靶點(diǎn)。

        益生菌藥物是一種不可消化的食物纖維,含有長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌等,可通過選擇性地增加腸道優(yōu)勢菌群的生長及活性,保障機(jī)體的健康。相關(guān)研究表明,益生菌治療可逆轉(zhuǎn)腸道菌群的失調(diào),減少致病菌及其代謝產(chǎn)物的黏膜轉(zhuǎn)移,增加抗體產(chǎn)生,增強(qiáng)上皮表面的完整性;且可通過促進(jìn)黏蛋白分泌,增強(qiáng)腸黏膜屏障功能,阻止腸道病原微生物生長,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡[16-17]。本研究結(jié)果顯示,62例CRE經(jīng)益生菌輔助治療4、8、12周后,總有效率分別為38.71%、66.13%、85.48%,整體總有效率隨治療時間延長呈逐漸上升趨勢;且經(jīng)益生菌輔助治療12周后,患兒大腸桿菌及糞腸球菌菌落數(shù)較治療前顯著降低,雙歧桿菌、乳酸桿菌菌落數(shù)較治療前顯著升高。分析原因可能為益生菌輔助治療可減少腸道有害菌群,增加益生菌群,調(diào)節(jié)腦-腸軸,改善其負(fù)面影響,控制癲癇的發(fā)作,本文研究結(jié)果與GOMEZ-EGUILAZ等[18]研究結(jié)果一致。

        相關(guān)研究顯示,免疫功能障礙先于癲癇發(fā)作發(fā)生,并能引起癲癇發(fā)作,同時癲癇發(fā)作可導(dǎo)致免疫功能紊亂及血腦屏障功能障礙[19-21]。免疫功能紊亂可誘導(dǎo)白細(xì)胞活化及細(xì)胞因子的分泌,而上述細(xì)胞因子可通過受損的血腦屏障,誘發(fā)炎性因子的釋放,進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)流鉀離子通道的減少及對于鉀離子緩沖能力的降低,促使神經(jīng)元興奮性上升,導(dǎo)致癲癇發(fā)作閾值降低,引起癲癇發(fā)作,形成惡性循環(huán)。因此有效調(diào)控機(jī)體免疫功能,降低炎性因子的釋放對改善CRE病情具有積極意義。本研究結(jié)果還顯示,62例CRE經(jīng)益生菌輔助治療12周后,患兒IgA、IgG、IgM水平較治療前顯著升高,TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A水平較治療前顯著降低。分析原因可能為益生菌輔助治療可刺激分泌性免疫球蛋白的生成,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,阻止炎性因子的釋放,提高臨床療效。

        綜上所述,益生菌輔助治療CRE具有良好的臨床效果,可顯著降低炎性因子水平,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,促進(jìn)CRE病情控制。但本研究納入病例數(shù)較少,研究周期較短,且未對益生菌治療的安全性進(jìn)行分析,研究結(jié)果易出現(xiàn)偏移,需要更長期的臨床隨訪及隨機(jī)對照試驗(yàn)來研究,以期為CRE提供更為安全有效的治療方案。

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