衰老是幾乎每個(gè)人都關(guān)注的問(wèn)題。那么，人的身體是從哪一個(gè)年齡階段開(kāi)始經(jīng)歷斷崖式老化呢？有研究認(rèn)為是70歲。70歲以后，人類(lèi)的造血功能將急劇變差，致使細(xì)胞再生能力下降、血細(xì)胞數(shù)量變少以及免疫功能障礙，并帶來(lái)患血癌的風(fēng)險(xiǎn)。

近日，來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)提出，70歲后人類(lèi)造血功能急速下降或是由“血液干細(xì)胞中緩慢積累的遺傳變化”造成的。這一新理論為治療衰老相關(guān)疾病及減慢衰老進(jìn)程提供了新的見(jiàn)解。

據(jù)了解，這項(xiàng)研究是由劍橋大學(xué)的惠康桑格研究所、Wellcome-MRC劍橋干細(xì)胞研究所聯(lián)合完成的。

惠康桑格研究所癌癥、老齡化和體細(xì)胞突變項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、該研究的高級(jí)研究員彼得·坎貝爾博士稱(chēng)，“研究中，我們首次展示了在整個(gè)生命過(guò)程中，穩(wěn)步積累的突變是如何導(dǎo)致70歲后血細(xì)胞群發(fā)生災(zāi)難性的、不可避免的變化。令人興奮的是，我們的模型很可能也適用于其他器官系統(tǒng)。在人體內(nèi)許多的其他器官組織中，我們也觀察到這些帶有驅(qū)動(dòng)突變的克隆現(xiàn)象，它們會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷擴(kuò)大，而這可能增加患癌癥風(fēng)險(xiǎn)以及促成與衰老相關(guān)的其他功能變化?！?/p>

2022年6月1日，相關(guān)論文以《人類(lèi)壽命中造血的克隆動(dòng)力學(xué)》為題發(fā)表。

相關(guān)論文

據(jù)了解，研究中該團(tuán)隊(duì)采集了10名0歲～81歲人類(lèi)個(gè)體的3579個(gè)血液干細(xì)胞，并對(duì)每個(gè)細(xì)胞做了全基因組測(cè)序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)成長(zhǎng)過(guò)程中大部分血液干細(xì)胞都發(fā)生了替換、缺失等體細(xì)胞突變，且個(gè)體的年齡越大，這類(lèi)突變發(fā)生得越多。具體來(lái)說(shuō)，血液干細(xì)胞每一年發(fā)生的突變數(shù)量大約有17個(gè)；另外，其端粒長(zhǎng)度會(huì)隨個(gè)體年齡增加逐漸減短，造血干細(xì)胞/多能造血祖細(xì)胞平均每年要失去30.8個(gè)端粒長(zhǎng)度的堿基對(duì)。

根據(jù)這些測(cè)序數(shù)據(jù)，研究人員對(duì)人類(lèi)體內(nèi)血液干細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程作了完整推演，接著制作出造血干細(xì)胞的“家譜”，并以此揭示了不同血液干細(xì)胞間的關(guān)系，及這些關(guān)系隨著人類(lèi)生命周期而產(chǎn)生的變化。

老年人造血干細(xì)胞/多能造血祖細(xì)胞的系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程

通過(guò)造血干細(xì)胞的“家譜”，研究人員發(fā)現(xiàn)，“人類(lèi)在70歲之后，體內(nèi)造血干細(xì)胞的群體結(jié)構(gòu)及分化模式會(huì)大幅轉(zhuǎn)變?！?/p>

對(duì)于65歲以下的成年人，體內(nèi)的造血干細(xì)胞克隆多樣性高，造血干細(xì)胞/多能造血祖細(xì)胞的產(chǎn)生量在2萬(wàn)個(gè)～20萬(wàn)個(gè)，且每個(gè)血液干細(xì)胞產(chǎn)出的血液量差不多。然而，70歲以上老年人的血液干細(xì)胞產(chǎn)量極不平衡，這部分群體的造血干細(xì)胞克隆多樣性下降明顯，導(dǎo)致血液干細(xì)胞的數(shù)量大大減少，甚至降至10個(gè)～20個(gè)的數(shù)量范圍，而這卻占到其所有血液產(chǎn)量的一半。

艾米麗·米切爾

需要注意的是，這些干細(xì)胞不僅線(xiàn)性累積了大量突變，而且其數(shù)量會(huì)因一種名為“驅(qū)動(dòng)突變”的體細(xì)胞突變子集逐漸擴(kuò)大，直至完全“領(lǐng)導(dǎo)”人體骨髓。

該研究的首席研究員、艾登布魯克醫(yī)院血液學(xué)注冊(cè)醫(yī)師、惠康桑格研究所博士生艾米麗·米切爾博士進(jìn)一步解釋道，“我們的研究結(jié)果表明，由于積極選擇具有驅(qū)動(dòng)突變的生長(zhǎng)較快的克隆體，人類(lèi)血液干細(xì)胞的多樣性會(huì)在老年時(shí)喪失。但在許多情況下，干細(xì)胞的這種快速指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)是有代價(jià)的，它們產(chǎn)生功能性成熟血細(xì)胞的能力可能會(huì)因此受到損害，這也解釋了我們?cè)谘合到y(tǒng)中觀察到的與年齡相關(guān)的血液系統(tǒng)功能喪失?！?/p>

基于此，該團(tuán)隊(duì)提出了一種新模型。在這個(gè)模型中，老年人因體細(xì)胞突變而發(fā)生與年齡關(guān)聯(lián)的血液產(chǎn)量變化，致使“自私”的干細(xì)胞逐漸“領(lǐng)導(dǎo)”人體骨髓。這一模型不但可以闡明人類(lèi)在70歲后血細(xì)胞群體多樣性降低的緣由，而且由于每個(gè)個(gè)體中占主導(dǎo)地位的克隆干細(xì)胞種類(lèi)不一定相同，該模型還能表明老年人患各類(lèi)疾病的概率及特征的不同。

此外，Wellcome-MRC劍橋干細(xì)胞研究所助理教授、該研究的聯(lián)合高級(jí)研究員艾麗莎·勞倫蒂博士稱(chēng)，“慢性炎癥、吸煙、感染和化療等因素會(huì)導(dǎo)致具有癌癥驅(qū)動(dòng)突變的克隆的早期生長(zhǎng)，我們預(yù)測(cè)，這些因素也帶來(lái)了與衰老相關(guān)的血液干細(xì)胞多樣性的下降。此外，可能也有一些因素可以減緩這一過(guò)程?！?/p>

她表示，其接下來(lái)的計(jì)劃是，研究得出這些突變阻礙老年人個(gè)體正常進(jìn)行造血工作的具體機(jī)理，這樣他們就可以了解到如何能夠最大限度地降低疾病風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)健康老齡化。