楊涵 吳躍輝 向欣 楊華

對(duì)比劑腦病(contrast-induced encephalopathy，CIE)是碘化對(duì)比劑導(dǎo)致的罕見不良反應(yīng)，發(fā)病率不足1%[1]。CIE是對(duì)比劑外滲后其毒性造成的皮質(zhì)功能損傷，常表現(xiàn)為迅速起病的神經(jīng)功能障礙。目前臨床常用的碘克沙醇是第三代非離子型等滲對(duì)比劑，具有與體液等滲、耐受性好的優(yōu)點(diǎn)。雖然碘克沙醇對(duì)股動(dòng)脈血流量、腎小管功能及心臟功能的影響較其他非離子型對(duì)比劑小，是一種具有較高安全性和效能的對(duì)比劑[2]，但其仍有可能導(dǎo)致CIE的發(fā)生。本文報(bào)道1例碘克沙醇致全腦血管造影術(shù)后CIE，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以總結(jié)CIE的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療方法，以助臨床醫(yī)師對(duì)CIE的進(jìn)一步了解并提高診治水平。

患者女，77歲，因“突發(fā)頭暈、步態(tài)不穩(wěn)2 d”入住貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科?；颊哂? d前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，呈非旋轉(zhuǎn)性，伴眼花、步態(tài)不穩(wěn)，無復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等。既往高血壓病史30年，最高血壓185/102 mmHg，未規(guī)律降壓治療。入院體格檢查：體溫：36.9 ℃，脈搏：92次/min，呼吸：13次/min，血壓：172/94 mmHg，意識(shí)清楚，檢查合作，格拉斯哥昏迷量表評(píng)分15分，雙側(cè)瞳孔正圓、等大，直徑3.0 mm，光反射靈敏，雙側(cè)肢體肌力Ⅴ級(jí)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分1分，改良Rankin量表評(píng)分1分。入院后頭部擴(kuò)散加權(quán)成像顯示左側(cè)小腦半球及腦橋多發(fā)急性期梗死灶(圖1a);頭部CT血管成像(CTA)提示右側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈未見顯影，左側(cè)椎動(dòng)脈遠(yuǎn)端纖細(xì)，顯影淺淡，不排除右側(cè)椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈重度狹窄或閉塞(圖1b)，確診為急性后循環(huán)腦梗死。

入院后控制血壓于140/85 mmHg左右，予擴(kuò)容、阿司匹林+氯吡格雷抗血小板聚集、阿托伐他汀降脂穩(wěn)定斑塊、丁苯酞改善微循環(huán)等治療，患者病情穩(wěn)定，未見新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征。為進(jìn)一步明確患者腦血管情況，必要時(shí)行血管開通治療，與患者家屬溝通后于入院第4天局部麻醉下行全腦血管造影術(shù)。造影見雙側(cè)后交通動(dòng)脈開放，部分血流經(jīng)后交通動(dòng)脈向后循環(huán)代償(圖2a～2d)，左側(cè)椎動(dòng)脈遠(yuǎn)端未見顯影(圖2e)，右側(cè)椎動(dòng)脈因患者血管極其彎曲(圖2f)，置管困難，未能進(jìn)一步明確。與患者家屬溝通后同意結(jié)束造影，暫繼續(xù)藥物治療。

術(shù)中患者未訴特殊不適，收縮壓波動(dòng)在150 mmHg左右，共使用碘克沙醇約60 ml。術(shù)后立即予以補(bǔ)液擴(kuò)容、水化促進(jìn)對(duì)比劑排泄治療。術(shù)后4 h患者突發(fā)右側(cè)肢體偏癱、失語(yǔ)，意識(shí)淺昏迷狀，右側(cè)肢體肌力Ⅰ級(jí)，左側(cè)肢體肌力Ⅴ級(jí)，NIHSS評(píng)分18分。急查頭部CT顯示左側(cè)大腦中動(dòng)脈密度增高，左側(cè)額顳頂葉腦溝變窄、腦回腫脹，符合彌漫性腦水腫表現(xiàn)(圖3a)。不排除左側(cè)大腦中動(dòng)脈血栓栓塞所致大面積腦梗死。遂急診再次行全腦血管造影術(shù)。術(shù)中見雙側(cè)前循環(huán)顯影良好，后循環(huán)結(jié)果同前。術(shù)中收縮壓波動(dòng)在120～145 mmHg，使用碘克沙醇約30 ml。排除大血管閉塞型急性腦梗死后考慮CIE，術(shù)后立即予大量補(bǔ)液促進(jìn)對(duì)比劑排泄、甘露醇脫水利尿、尼莫地平控制血管痙攣、糖皮質(zhì)激素抗炎減輕腦水腫、腦保護(hù)劑清除氧自由基等治療。首次造影術(shù)后48 h患者意識(shí)好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭部CT顯示腦水腫明顯減輕(圖3b)，術(shù)后4 d患者恢復(fù)言語(yǔ)能力、右側(cè)肢體肌力恢復(fù)至Ⅲ級(jí)，術(shù)后6 d右側(cè)肢體肌力恢復(fù)正常，NIHSS評(píng)分1分。

討論心腦血管造影術(shù)中碘化對(duì)比劑的應(yīng)用可導(dǎo)致頭疼、惡心、蕁麻疹、過敏性休克、對(duì)比劑腎病、CIE等多種不良反應(yīng)[3]。CIE是所有不良反應(yīng)中罕見但最為嚴(yán)重的一種。Zevallos等[1]回顧了1 587例接受心腦血管造影術(shù)的患者，其中有11例并發(fā)CIE，發(fā)病率約為0.69%。Zhang等[4]的研究顯示，3 517例使用碘化對(duì)比劑的患者中有12例發(fā)生CIE，發(fā)病率約0.34%。雖然CIE的發(fā)生率極低，并且對(duì)比劑的改良能進(jìn)一步降低CIE的發(fā)生率，但其起病迅速、癥狀多樣的特點(diǎn)，仍需要引起醫(yī)務(wù)人員的高度警惕[5]。

碘克沙醇所致CIE的臨床表現(xiàn)包括局部皮質(zhì)和皮質(zhì)下功能受損(如偏癱、偏盲、皮質(zhì)盲、失語(yǔ)、帕金森病)和大腦綜合征(如精神混亂、癲癇和昏迷)。這些癥狀通常在術(shù)后幾小時(shí)至幾天之內(nèi)出現(xiàn)，并且影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，缺少特征性改變，部分患者CT無異常表現(xiàn)，部分患者CT表現(xiàn)為腦水腫或蛛網(wǎng)膜下腔高密度影[4-11]。Allison等[7]報(bào)道了3例術(shù)后出現(xiàn)CIE的未破裂動(dòng)脈瘤患者，1例在術(shù)后6 h出現(xiàn)了定向力障礙、步態(tài)不穩(wěn)，術(shù)后8 h進(jìn)一步出現(xiàn)右側(cè)面癱和失語(yǔ)；1例在術(shù)后2 h出現(xiàn)失語(yǔ)，術(shù)后5 h出現(xiàn)嗜睡、嘔吐；另1例在術(shù)后2 h出現(xiàn)自言自語(yǔ)，術(shù)后4 h精神混亂加重，出現(xiàn)嗜睡、失憶；3例患者復(fù)查影像學(xué)均未見急性缺血或動(dòng)脈瘤破裂征象。Hamra等[8]報(bào)道了1例心絞痛患者在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后立刻出現(xiàn)右側(cè)偏盲，急診行頭部CT檢查提示靜脈竇與腦動(dòng)脈輕度強(qiáng)化。Zhao等[9]報(bào)道了1例因雙側(cè)耳鳴入院的患者，術(shù)前MRI提示顱內(nèi)多發(fā)腦梗死，MR血管成像(MRA)提示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄，造影術(shù)中患者有輕微頭疼，術(shù)后頭疼未緩解并出現(xiàn)惡心、嘔吐，復(fù)查頭部CT未見梗死進(jìn)展及出血征象，11 h后患者出現(xiàn)嗜睡，17 h后意識(shí)昏迷并出現(xiàn)呼吸衰竭，轉(zhuǎn)入ICU行高級(jí)生命支持治療，術(shù)后2 d頭部CT提示彌漫性腦水腫，術(shù)后第9天頭部CT提示腦水腫較前加重且出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔高密度信號(hào)，但均未見腦梗死進(jìn)展征象，最終患者病情惡化死亡。Yan等[10]報(bào)道了1例未破裂動(dòng)脈瘤患者在造影術(shù)后出現(xiàn)嗜睡、四肢肌張力消失，術(shù)后CT提示彌漫性腦水腫、雙側(cè)蛛網(wǎng)膜下腔高密度影。Kamimura等[11]報(bào)道1例右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者，在造影術(shù)后3 h出現(xiàn)昏睡、左側(cè)肢體強(qiáng)直性陣攣、雙眼左偏的癥狀，CT提示右側(cè)大腦皮質(zhì)腫脹。劉文虎等[12]報(bào)道了1例急性腦梗死合并基底動(dòng)脈瘤患者，造影術(shù)后出現(xiàn)頭暈且癥狀持續(xù)未緩解，急查頭頸部CTA未見明顯新增血管異常，腦灌注成像亦未見明顯異常。

由此可見，CIE是一種起病迅速、癥狀多樣的疾病，輕者可出現(xiàn)與血管痙攣類似的嗜睡、失語(yǔ)、精神障礙等表現(xiàn)；重者可出現(xiàn)偏癱、面癱、昏迷等與急性卒中類似的表現(xiàn)。此外，還可表現(xiàn)為漸進(jìn)性病程進(jìn)展，部分患者可首發(fā)定向力障礙、自言自語(yǔ)等精神神經(jīng)癥狀，隨后逐步出現(xiàn)明顯的神經(jīng)功能障礙。CIE的影像學(xué)表現(xiàn)也較為復(fù)雜：部分患者頭部CT或MRI可無陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；部分患者CT可表現(xiàn)為大腦半球水腫并且可合并蛛網(wǎng)膜下腔密度改變，易被誤認(rèn)為大面積腦梗死。因此，CIE的診斷較為困難，目前尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，多采用排他性的診斷策略，在排除新發(fā)出血、腦梗死以及原發(fā)病進(jìn)展后，均應(yīng)考慮到CIE的可能。本例患者術(shù)后4 h出現(xiàn)右側(cè)肢體偏癱、失語(yǔ)、昏睡，同時(shí)頭部CT提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈密度增高并左側(cè)大腦半球彌漫性腦水腫，高度懷疑左側(cè)大腦中動(dòng)脈急性血栓栓塞所致大面積腦梗死，但再次行腦血管造影發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前循環(huán)通暢，最終診斷為CIE。本例CIE的臨床表現(xiàn)極具迷惑性，與急性大面積腦梗死相似，國(guó)內(nèi)外尚未見類似發(fā)病案例，需引起醫(yī)務(wù)人員的高度警惕。

CIE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能的機(jī)制有以下幾種：(1)對(duì)比劑的機(jī)械刺激導(dǎo)致血-腦屏障和血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，使得血-腦屏障原有的作用消失，血液中的對(duì)比劑突破血-腦屏障在大腦中蓄積，干擾大腦皮質(zhì)功能引起CIE，在CT中表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下增強(qiáng)[5]；(2)高滲碘對(duì)比劑溶液對(duì)血-腦屏障的破壞。高滲對(duì)比劑可以對(duì)大腦小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞施加更大的滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞收縮和緊密連接的細(xì)胞分離，促進(jìn)對(duì)比劑流入血管外室，這也是目前對(duì)比劑研發(fā)的重要理論依據(jù)[13]；(3)對(duì)比劑注入引起大腦遠(yuǎn)端動(dòng)脈血管痙攣，導(dǎo)致患者皮質(zhì)功能受損而出現(xiàn)一系列與卒中相似的臨床表現(xiàn)[14]；(4)在合并高血壓病基礎(chǔ)上，血-腦屏障和腦血管自我調(diào)節(jié)能力較正常人下降，再加上注射對(duì)比劑引起血管腔內(nèi)壓力增加，導(dǎo)致血管壁張力增加和緊密連接分離，導(dǎo)致血-腦屏障破壞，引起顱內(nèi)液體和對(duì)比劑的局部轉(zhuǎn)移[8-9]。本例患者的發(fā)病機(jī)制可能是長(zhǎng)年的高血壓導(dǎo)致腦血管自我調(diào)節(jié)能力下降并出現(xiàn)腦小血管病變，血-腦屏障功能受損；同時(shí)，造影術(shù)中因左側(cè)頸總動(dòng)脈開口處及分叉處較彎曲，術(shù)中曾多次向左側(cè)前循環(huán)注射對(duì)比劑，一方面可加重血-腦屏障損傷，另一方面可導(dǎo)致腦血管痙攣，造成對(duì)比劑滯留，進(jìn)一步加重血-腦屏障損傷。最終左側(cè)大腦半球血-腦屏障被破壞，對(duì)比劑外漏，其毒性作用刺激腦組織，引起相應(yīng)病理改變。

既往有血-腦屏障受損的原發(fā)病患者可能更容易發(fā)生CIE，如顱內(nèi)腫瘤、腦梗死、未控制的高血壓、糖尿病等[10]。此外，Uchiyama等[15]的一項(xiàng)兔實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，以較低的液體溫度(25 ℃)和較短的注射間隔(1 s)注射高碘濃度(300 mgI/ml)和高滲透壓(1 540～1 797 kPa)的對(duì)比劑時(shí)，血-腦屏障被破壞的風(fēng)險(xiǎn)最高。因此術(shù)中操作不當(dāng)，如短時(shí)間內(nèi)大量或重復(fù)注射對(duì)比劑，注射壓力過高、速度過快，直接注射未稀釋的對(duì)比劑，使用高滲、高黏滯度的對(duì)比劑等，均可能導(dǎo)致CIE的發(fā)生。

發(fā)現(xiàn)CIE后需迅速處理，積極治療，治療原則為加速對(duì)比劑代謝的同時(shí)保護(hù)腦功能，減少腦組織所受毒性刺激，也應(yīng)積極處理原發(fā)病?？刹捎锰瞧べ|(zhì)激素、脫水利尿、改善微循環(huán)、降低腦耗氧量、大量補(bǔ)液及對(duì)癥處理[4-6]，以維持生命體征穩(wěn)定。Spina等[5]回顧了52例CIE患者，其中51例患者經(jīng)上述治療后均完全康復(fù)，僅1例患者未完全康復(fù)，該研究表明CIE預(yù)后通常較好。本例患者采用上述治療措施處理后也取得了良好的預(yù)后。但Zhao等[9]報(bào)道的1例雙側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄患者，在造影術(shù)后立刻出現(xiàn)CIE，經(jīng)上述治療方式處理后，腦水腫及蛛網(wǎng)膜下腔高密度持續(xù)未緩解，最終該患者死亡。因此病程中需密切關(guān)注患者病情變化，監(jiān)測(cè)顱內(nèi)變化，做好醫(yī)患溝通，若出現(xiàn)腦水腫加重、持續(xù)未緩解等情況，可考慮手術(shù)治療以挽救患者生命。

綜上所述，CIE是一種發(fā)病率極低的對(duì)比劑不良反應(yīng)，但其起病迅速、癥狀多樣的特點(diǎn)使得CIE的診斷較為困難。本例CIE患者臨床表現(xiàn)與前循環(huán)急性大面積腦梗死類似，若盲目診斷為急性腦梗死并進(jìn)行治療，可能會(huì)加重患者病情，造成嚴(yán)重不良后果。因此，造影術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，應(yīng)考慮到CIE的可能并積極進(jìn)一步排除。本中心目前認(rèn)為：(1)心血管疾病患者及未出血的動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形患者，在造影術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而頭部CT無異常征象或頭部CT表現(xiàn)為腦水腫時(shí)，應(yīng)首先考慮CIE；(2)腦梗死患者在造影術(shù)后出現(xiàn)癥狀加重或出現(xiàn)新發(fā)癥狀，頭部CT顯示腦水腫加重時(shí)，應(yīng)首先考慮有無原發(fā)病加重，次要考慮CIE；頭部CT較前無明顯變化或出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔高密度影時(shí)，應(yīng)首先考慮CIE；(3)出血性腦血管疾病患者(破裂動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形)，在造影術(shù)后出現(xiàn)癥狀加重或出現(xiàn)新發(fā)癥狀，而頭部CT較前無明顯變化時(shí)，需仔細(xì)鑒別CIE和血管痙攣等并發(fā)癥。為避免CIE的發(fā)生，應(yīng)注意：(1)既往有高血壓病、糖尿病病史的患者需要在術(shù)前做好疾病管理，降低血-腦屏障被破壞的風(fēng)險(xiǎn)；(2)造影過程中，可使用等滲鹽水將對(duì)比劑稀釋以減小其對(duì)顱內(nèi)血管的刺激；(3)避免短時(shí)間內(nèi)大量或重復(fù)注射對(duì)比劑。此外，應(yīng)嚴(yán)格掌握造影術(shù)的適應(yīng)證，盡量選用CTA和MRA等明確腦血管情況，以減少潛在的不必要風(fēng)險(xiǎn)。本例患者為在有CTA結(jié)果的情況下行腦血管造影，考慮患者CTA提示基底動(dòng)脈重度狹窄和閉塞可能，而其臨床表現(xiàn)并不嚴(yán)重，且患者發(fā)病時(shí)間為急性腦梗死介入治療時(shí)間窗(48 h～14 d)，因此為進(jìn)一步明確前循環(huán)是否向后循環(huán)代償、其代償程度是否需要進(jìn)一步介入治療，且CTA和MRA無法明確顱內(nèi)代償情況，故予行腦血管造影術(shù)。

雖然CIE預(yù)后通常較好，無后遺癥狀，但其病程變化多端，容易給患者家屬及醫(yī)務(wù)人員帶來巨大心理壓力。醫(yī)務(wù)人員需充分認(rèn)識(shí)該疾病，術(shù)前務(wù)必做好風(fēng)險(xiǎn)告知，做好醫(yī)患溝通，一旦發(fā)生CIE時(shí)能積極正確處理，保障醫(yī)療安全。必要時(shí)也可以考慮手術(shù)治療，挽救患者生命。