謝麗萍 馬曉靜 陳晶晶 黃 敏 黃美容 陳 筍 嚴衛(wèi)麗 黃國英 劉 芳

川崎病多發(fā)生于5歲以下兒童，其是以中小血管炎癥為主要病理特點的發(fā)熱性疾病。冠狀動脈損傷(coronary artery lesions, CAL)是川崎病最主要的并發(fā)癥。由于缺乏特異的實驗室診斷指標，目前川崎病診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)[1]。因此，發(fā)熱伴主要臨床表現(xiàn)≤3項的不完全川崎病(incomplete Kawasaki disease, IKD)患兒易被延誤診斷?，F(xiàn)有研究對IKD臨床特征尚存爭議，與完全川崎病(complete Kawasaki disease, CKD)患兒相比，IKD患兒的CAL發(fā)生率可更高[2]或相似[3]或更低[4]。目前，國內鮮見大型IKD流行病學研究。1998—2017年間上海地區(qū)已開展4次川崎病流行病學調查[5-8]。本研究回顧性分析上海市川崎病患兒的臨床資料，研究1998—2017年上海市IKD流行病學特征，以期為臨床早期診斷川崎病提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集1998年1月—2017年12月上海市提供兒科醫(yī)療服務的50家醫(yī)院收治的8 695例川崎病患兒的臨床資料，其中IKD 3 061例，CKD 5 634例。納入標準：符合美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)發(fā)布的川崎病診斷標準[1]。排除標準：在不同醫(yī)院轉診的，處于同一病程的重復病例；處于后遺癥期的病例；無主要臨床表現(xiàn)信息的病例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核、批準(批準號為2019038)，豁免知情同意。

1.2 研究方法 采用回顧性研究方法。向所有參與單位發(fā)放統(tǒng)一的川崎病問卷調查表，包括以下內容。①基本信息：性別、籍貫、民族、發(fā)病日期、發(fā)病年齡、入院日期。②主要臨床表現(xiàn)：是否有發(fā)熱、眼結膜充血、口唇改變(口唇干紅或皸裂、楊梅舌、口腔黏膜彌漫性充血)、四肢改變(急性期出現(xiàn)手足硬腫，恢復期指趾末端出現(xiàn)膜狀脫皮)、頸部淋巴結腫大、肛周脫皮、卡介苗瘢痕凸起紅腫(簡稱卡瘢紅腫)，是否為IKD,是否累及其他系統(tǒng)。③實驗室指標：靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)治療前CRP、血常規(guī)和血生物化學檢查。④治療情況：是否接受IVIG治療、首劑IVIG治療日期及治療劑量、是否IVIG無應答。⑤心血管并發(fā)癥：發(fā)病1個月內CAL最嚴重時的超聲心動圖(簡稱心超)檢查結果，包括左冠狀動脈主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈的內徑，以及是否并發(fā)冠狀動脈血栓形成、冠狀動脈狹窄、瓣膜反流、心臟增大、心包積液、心功能減退。⑥預后：是否復發(fā)及復發(fā)日期，是否死亡及死亡原因。IKD定義為發(fā)熱且主要臨床表現(xiàn)≤3項[1]。IVIG無應答定義為首劑IVIG治療結束36 h后仍有發(fā)熱或熱退后反復發(fā)熱[1]。CAL定義為5歲以下兒童冠狀動脈內徑>3 mm，5歲及以上兒童冠狀動脈內徑>4 mm，或冠狀動脈內徑是鄰近節(jié)段的1.5倍[9]。最大冠狀動脈內徑>4 mm且<8 mm為中型CAL；最大冠狀動脈內徑≥8 mm為巨大型CAL。各單位兒科醫(yī)師負責收集臨床資料，由復旦大學附屬兒科醫(yī)院醫(yī)師負責數(shù)據(jù)匯總和質量控制。4次上海市川崎病流行病學研究方法詳見文獻[5-8]。

1.3 分析指標 比較IKD組和CKD組的性別分布。觀察1998—2017年IKD患兒比例變化趨勢，比較兩組的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、首劑IVIG治療率、首劑IVIG治療劑量情況、IVIG無應答率和心血管并發(fā)癥發(fā)生率、復發(fā)比例、復發(fā)間隔時間和病死率。分析IKD并發(fā)CAL的獨立危險因素。

2 結 果

圖1 1998—2017年上海市IKD患兒比例變化趨勢

2.3 發(fā)病年齡 IKD組發(fā)病年齡顯著小于CKD組[1.6 (0.8, 3.3)歲比1.8 (1.0, 3.2) 歲；Z=-5.625，P<0.001]。IKD組發(fā)病年齡<6月齡者437例(14.3%)、6月齡～1歲561例(18.3%)、1～5歲1 665例(54.4%)、5歲及以上398例(13.0%)。CKD組發(fā)病年齡<6月齡者445例(7.9%)、6月齡～1歲872例(15.5%)、1～5歲3 714例(65.9%)、5歲及以上603例(10.7%)。CKD組發(fā)病高峰為1～2歲(1 792例,31.8%)，IKD組發(fā)病高峰為<1歲(998例，32.6%)。見圖2。

圖2 1998—2017年上海市IKD和CKD患兒的不同年齡病例數(shù)的分布

與CKD組相比，IKD組更易累及呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，較少累及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，患兒比例的差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。兩組間血液系統(tǒng)、皮膚、關節(jié)損害的患兒比例的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 IKD組與CKD組累及其他系統(tǒng)的患兒比例比較 [n(%)]

2.5 實驗室指標 IKD組CRP、中性粒細胞百分比、ALT水平均顯著低于CKD組，而血小板計數(shù)、血白蛋白、血鈉水平則顯著高于CKD組(P值均<0.05)。兩組間ESR、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、AST、肌酸激酶同工酶、總膽紅素差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。

表2 IKD組與CKD組的實驗室指標比較

1998—2017年，CKD組CAL發(fā)生率呈明顯下降趨勢，而IKD組CAL發(fā)生率在1998—2010年間無明顯下降趨勢，2011年起開始降低；IKD組和CKD組的中大型CAL發(fā)生率在20年間均無明顯下降趨勢。見圖3。

A 所有CAL發(fā)生率 B 中大型CAL發(fā)生率圖3 1998—2017年上海市IKD和CKD患兒的CAL發(fā)生率

其他心血管并發(fā)癥中，IKD組冠狀動脈血栓形成、冠狀動脈狹窄、心包積液、心臟增大、瓣膜反流的發(fā)生率均高于CKD組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；兩組間心功能減退發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 IKD組與CKD組的其他心血管并發(fā)癥患兒比例比較 [n(%)]

2.8 復發(fā)與死亡 IKD組中復發(fā)病例占比顯著高于CKD組[1.8%(54/3 061)比 0.7%(41/5 634);χ2=19.715;P<0.001]。IKD組第1、2、3次復發(fā)占比分別為94.4%(51/54)、3.7%(2/54)、1.9%(1/54)，CKD組第1、2、3次復發(fā)分別為90.2%(37/41)、7.3%(3/41)、2.4%(1/41)，兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.661，P=0.719)。兩組間患者第1次發(fā)病至第1次復發(fā)間隔時間的差異無統(tǒng)計學意義[7 (1,13)個月比9 (4,23)個月；Z=-1.175，P=0.240]。本研究中IKD組和CKD組均無死亡病例。

2.9 IKD并發(fā)CAL危險因素分析 IKD組患兒中，CAL亞組CRP、ESR、血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)均高于非CAL亞組，而中性粒細胞百分比、血紅蛋白、血白蛋白、肌酸激酶同工酶水平均低于非CAL亞組(P值均<0.05)。與非CAL亞組相比，CAL亞組男性比例更高、發(fā)病年齡更低、首劑IVIG治療間隔時間更晚、首劑IVIG為2 g/kg占比更低、IVIG無應答發(fā)生率更高、主要臨床癥狀數(shù)量更少，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。兩組間ALT、AST、血鈉、總膽紅素水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。將有統(tǒng)計學意義的14個變量進一步納入多因素logistic回歸分析，結果顯示血小板計數(shù)升高(OR為1.002，95%CI為1.001～1.003，P<0.001)、血白蛋白水平降低(OR為0.93，95%CI為0.89～0.98，P=0.002)、發(fā)病至首劑IVIG治療間隔時間延長(OR為1.08，95%CI為1.05～1.13，P<0.001)，以及IVIG無應答(OR為2.12，95%CI為1.12～4.00，P=0.021)為IKD并發(fā)CAL的獨立危險因素。見表4。

表4 IKD患者中CAL組和非CAL組的臨床特征比較

3 討 論

本研究中IKD患兒的比例為35.2%，與韓國接近(2009—2017年為32.8%～44.9%)，高于日本(2007—2016年為20.2%～22.2%)[10-14]。2004年，AHA首次發(fā)布基于臨床表現(xiàn)、實驗室指標和心超檢查的IKD診斷指南[15]。本研究結果顯示，2004—2017年IKD患兒比例顯著高于1998—2003年。Ghelani等[16]的研究結果顯示IKD比例由2000—2002年的24%增至2007—2009年的47%。由此可見，嚴格遵循AHA的川崎病診斷標準，可顯著提高IKD的診斷率。此外，流行病學研究[6-8]結果顯示，1998—2017年上海地區(qū)川崎病發(fā)病率顯著上升，但本研究結果顯示IKD患兒比例在2004—2017年無明顯增高趨勢，提示此期間上海市川崎病發(fā)病率的增高并非由臨床醫(yī)師對IKD的認識提高或對IKD的診斷增加而導致。上海市IKD和CKD的發(fā)病率上升的原因有待進一步研究。

本研究結果顯示，IKD組患兒的發(fā)病年齡顯著低于CKD組(1.6比1.8歲，P<0.001)，以<1歲組為發(fā)病高峰，與多數(shù)研究[2,17-18]結果一致，可能因為幼齡患兒的免疫系統(tǒng)不夠成熟，尚無法表現(xiàn)出相應的臨床癥狀。因此，對于出現(xiàn)不明原因發(fā)熱的小年齡患兒，尤其是嬰幼兒，即使沒有其他臨床表現(xiàn)，也應考慮IKD的診斷。本研究發(fā)現(xiàn)，IKD組較CKD組更少累及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，但更易累及呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。因此，仍需注意盡早發(fā)現(xiàn)IKD患兒其他系統(tǒng)損害并給予及時治療。目前，普遍認為川崎病是由一種或幾種傳染性病原體作用于遺傳易感個體而引起的[19]。IKD組和CKD組在主要臨床癥狀和其他系統(tǒng)損害方面存在差異，推測IKD和CKD可能是由不同的病原體引起的。

本研究中，與CKD組相比，IKD組IVIG治療率更低且發(fā)病至首劑IVIG治療間隔時間更長，均反映了IKD患兒存在延遲診斷。希臘的研究[4]顯示，IKD組和CKD組的IVIG無應答率分別為22.7%和26.6%；加拿大的研究[3]顯示，IKD組和CKD組的IVIG無應答率分別為6%～9%和8%～13%，組間差異均無統(tǒng)計學意義。然而，本研究中IKD組IVIG無應答率顯著低于CKD組，且校正發(fā)病年齡和發(fā)病至首劑IVIG治療間隔時間后的差異仍有統(tǒng)計學意義。多項研究[20-23]結果顯示，較高的CRP、中性粒細胞水平和較低的血白蛋白水平等是川崎病患兒IVIG無應答的獨立危險因素，表明IVIG無應答與較高的炎癥水平呈正相關。本研究結果顯示，IKD組CRP、中性粒細胞百分比、ALT水平均低于CKD組，而血小板計數(shù)、白蛋白、血鈉水平均高于CKD組，提示IKD患兒體內的炎癥反應輕于CKD患兒，可能為IKD組IVIG無應答率低于CKD組的原因。

在CAL方面，日本的一項全國性調查顯示，IKD患兒CAL發(fā)生率高于CKD患兒[2]。Giannouli等[4]發(fā)現(xiàn)，IKD組CAL發(fā)生率低于CKD組；而Manlhiot等[3]研究顯示，IKD和CKD患兒的CAL發(fā)生率相似。本研究結果顯示，IKD組CAL發(fā)生率顯著高于CKD組，且校正性別、發(fā)病年齡、發(fā)病至首劑IVIG治療間隔時間后的差異仍有統(tǒng)計學意義，表明IKD患兒CAL發(fā)生率較高不能完全歸因于發(fā)病年齡低和治療時間晚，可能IKD本身也是CAL發(fā)生的危險因素之一。既往研究[8,24-25]結果顯示，IVIG無應答為CAL發(fā)生的高危因素。本研究發(fā)現(xiàn)，與CKD組相比，IKD組IVIG無應答率更低，CAL發(fā)生率卻更高。據(jù)此，筆者推測IKD可能為除IVIG無應答外，影響CAL發(fā)生的重要因素。1998—2017年，CKD組的CAL發(fā)生率呈明顯下降趨勢，而IKD組這種趨勢不明顯。此外，兩組的中大型CAL發(fā)生率均無明顯下降趨勢，如何進一步降低中大型CAL的發(fā)生率是未來研究的重點。

在其他心血管并發(fā)癥方面，本研究發(fā)現(xiàn)IKD組患兒冠狀動脈血栓形成、冠狀動脈狹窄、心包積液、心臟增大、瓣膜反流的發(fā)生率均顯著高于CKD組。以上結果均表明，IKD并非病情較輕的川崎病類型。本研究中IKD患兒外周血炎癥水平較低，但心血管并發(fā)癥更嚴重，推測與外周血中炎癥細胞侵入心肌組織的增加有關。因此，進一步研究CAL和非CAL患兒外周血和心臟組織炎癥細胞的分布差異，可為闡明CAL的發(fā)生機制提供方向。

本研究發(fā)現(xiàn)，IKD組中復發(fā)病例占比顯著高于CKD組，提示川崎病患兒在復發(fā)時更易表現(xiàn)為IKD。Guleria 等[26]的研究顯示，川崎病復發(fā)時IKD比例高于第1次發(fā)病(71.4%比33.3%)，與本研究結果一致?？赡艿脑驗榛純涸诘?次川崎病發(fā)病后獲得了保護性抗體，導致復發(fā)時病原體引起的機體免疫反應減弱，因此沒有表現(xiàn)出典型的川崎病臨床癥狀。

本研究進一步探討了IKD并發(fā)CAL的獨立危險因素，發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)水平升高、血白蛋白水平降低、發(fā)病至首劑IVIG治療間隔時間延長，以及IVIG無應答可增加IKD患兒CAL的發(fā)生風險。與既往文獻[24-25, 27-29]報道一致，暫未發(fā)現(xiàn)新的CAL獨立危險因素。

綜上所述，IKD患兒發(fā)病年齡較小，因臨床癥狀較少可存在延遲診斷，更易累及呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。IKD組炎癥水平及IVIG無應答率均顯著低于CKD組，但心血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于CKD組。血小板計數(shù)水平升高、血白蛋白水平降低、首劑IVIG治療間隔時間延長、IVIG無應答為IKD并發(fā)CAL的獨立危險因素。臨床上應重視IKD的早期診斷和治療。