朱修源 王櫻淇 管廷進 王惠玲 蘇 凱

(山東省淄博市第一醫(yī)院1 手術(shù)麻醉科，2 骨二科，山東省淄博市 255200)

腰椎間盤突出癥的治療常采用物理療法、藥物治療等保守治療方案，然而有不少患者的療效并不理想，需采用微創(chuàng)手術(shù)治療[1]。但脊柱外科手術(shù)存在術(shù)后疼痛劇烈、局部炎癥反應(yīng)重等缺點，若不及時控制可引起機體交感神經(jīng)活性增強，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性重構(gòu)，以及血壓不穩(wěn)、頭暈、嘔吐等癥狀，嚴重時可出現(xiàn)心肌梗死、肺不張等不良事件[2]。術(shù)后常采用阿片類藥物對腰椎間盤突出癥患者進行鎮(zhèn)痛，此法雖可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，但是也容易引起各種藥物不良反應(yīng)[3]。因此，探尋更為科學(xué)有效的鎮(zhèn)痛方案具有重要意義。帕瑞昔布鈉為選擇性環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制劑，臨床上常用于緩解老年骨折、肛腸疾病等外科手術(shù)導(dǎo)致的術(shù)后疼痛[4-5]。因此，本研究探討帕瑞昔布鈉對腰椎間盤突出癥微創(chuàng)手術(shù)患者的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果及安全性，旨在為該類患者圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物的選擇及應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2020年9月我院收治的60例行椎間孔鏡微創(chuàng)手術(shù)治療的腰椎間盤突出癥患者，其中男性37例、女性23例；年齡39～71(55.43±6.47)歲；X線片均提示腰椎有明顯退行性病變；CT掃描提示L3～L4椎間盤突出4例、L4～L5椎間盤突出27例、L5～S1椎間盤突出24例、L4～S1椎間盤突出3例、L3～S1椎間盤突出2例。納入標準：(1)符合《腰椎間盤突出癥診療指南》中的腰椎間盤突出癥診斷標準[6]，經(jīng)CT或MRI確診為腰椎間盤突出癥；(2)腰腿痛癥狀嚴重，反復(fù)發(fā)作，經(jīng)規(guī)律保守治療無效，且病情逐漸加重，影響工作和生活；(3)神經(jīng)受累明顯；(4)影像學(xué)檢查異常征象符合臨床表現(xiàn)。排除標準：(1)伴神經(jīng)功能損傷患者；(2)伴有腰椎不穩(wěn)(滑脫1度以上)、脊柱骨折等脊柱病變患者；(3)合并肝、腎等重要器官嚴重功能障礙患者；(4)依從性低、無法配合研究者；(5)中途自行退出研究或失訪者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組，每組30例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料的比較

組別n責任節(jié)段[n(%)]L3～L4L4～L5L5～S1L4～S1L3～S1觀察組302(6.67)12(40.00)14(46.67)1(3.33)1(3.33)對照組302(6.67)15(50.00)10(33.33)2(6.67)1(3.33) χ2/t值1.333P值0.856

1.2 治療方法 術(shù)前均通過X線平片、腰椎CT和MRI等檢查觀察兩組患者腰椎正位、側(cè)位情況?；颊咝g(shù)前禁食、禁飲8 h以上，進入手術(shù)室后取俯臥位，給予常規(guī)監(jiān)測心率、血壓等。在麻醉誘導(dǎo)前30 min，給予觀察組患者靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉注射液(商品名：芬可欣；正大天晴藥業(yè)集團有限股份有限公司，國藥準字H20183458)+4 mL 0.9%氯化鈉注射液，對照組患者靜脈注射4 mL 0.9%氯化鈉注射液。給予兩組患者靜脈輸注2.5 mg/kg的1%丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國藥準字H19990282)+1 μg/kg瑞芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20143314)+0.15 mg/kg阿曲庫銨(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20061298)進行麻醉誘導(dǎo)。麻醉誘導(dǎo)4 min 后經(jīng)口氣管插管，靜脈泵注7～8 mg/(kg·h)丙泊酚+10～12 μg/(kg·h)瑞芬太尼維持麻醉。通氣參數(shù)：潮氣量8 mL/kg，頻率14 次/min，呼吸比1 ∶2，氧流量1 L/min，調(diào)整通氣頻率，使得呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg。

兩組患者均行椎間孔髓核摘除術(shù)。常規(guī)消毒、鋪巾，標記兩側(cè)棘突中軸線及兩側(cè)髂嵴，在C型臂X線機透視下，確定責任椎、穿刺點、靶點等，并持續(xù)監(jiān)測穿刺情況，正位透視下穿刺針(GALLINIS.R.L公司，型號 PA18/15)針尖達上下椎弓根中心點，側(cè)位透視下穿刺針針尖達病變椎體間隙2/3處即可。在穿刺部位做一微小切口，明確椎間孔、關(guān)節(jié)突等位置關(guān)系，然后將套管逐層置入。在C型臂X線機透視下明確導(dǎo)管位置，連接椎間孔鏡成像系統(tǒng)，調(diào)整分辨率，同時采用持續(xù)灌注生理鹽水的方式保持視野清晰度；明確病變髓核組織并取出，解除神經(jīng)壓迫；減壓完成后，取出套管，檢查無活動性出血后縫合切口。

手術(shù)結(jié)束前10 min給予兩組患者靜脈輸注0.1 μg/kg舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054172)，停止泵注丙泊酚與瑞芬太尼，手術(shù)完成后均不給予拮抗藥與催醒藥。拔管條件：患者逐漸恢復(fù)意識，能夠自主完成簡單指令動作，如睜眼、握手等；自主呼吸逐漸恢復(fù)，呼吸頻率12～20次/min，呼吸空氣時脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)>95%。術(shù)畢后均給予兩組患者靜脈自控鎮(zhèn)痛泵進行鎮(zhèn)痛(150 μg舒芬太尼3 mL+0.9%氯化鈉注射液97 mL配成100 mL鎮(zhèn)痛液，持續(xù)輸注速度為2 mL/h，按壓單次給藥量為1 mL，鎖定時間為15 min)。術(shù)后均留院觀察1周以上。

1.3 觀察指標 (1)記錄兩組患者T0(進入手術(shù)室時)、T1(穿刺針刺破腰背皮膚時)、T2(擴孔器至椎間盤纖維化邊緣時)、T3(纖維環(huán)擴孔開窗時)、T4(髓核取出時)、T5(切口縫合時)的平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率、SpO2。(2)比較兩組患者術(shù)后1 h、3 h、6 h、12 h疼痛程度、自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)，以及術(shù)畢至術(shù)后12 h靜脈自控鎮(zhèn)痛中舒芬太尼追加用量。采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)評分評估患者的疼痛程度：0分為完全無痛感；1～2分為偶爾出現(xiàn)輕微疼痛；3～4分為頻繁出現(xiàn)輕微疼痛；5～6分為偶爾出現(xiàn)明顯疼痛，但可耐受；7～8分為頻繁出現(xiàn)明顯疼痛，但均可耐受；9～10分為疼痛難以忍受。(3)分別于術(shù)前、拔管后30 min、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h，采集靜脈血5 mL，經(jīng)3 000 r/min離心15 min分離獲得上清液，置于-80 ℃冰箱保存待測。應(yīng)用ELISA檢測疼痛介質(zhì)及應(yīng)激介質(zhì)水平，包括前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2；正常范圍15～480 ng/L)、P物質(zhì)(正常范圍3.75～120 pg/mL)、神經(jīng)肽Y(正常范圍15.625～1 000 pg/mL)、皮質(zhì)醇(正常范圍7～200 μg/L)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE；正常范圍6～200 ng/L)、腎上腺素(正常范圍50～1 600 pmol/L)。試劑盒均購自上海齊源生物科技有限公司(批號：514531-480、554537-919、523536-206、533439-785、533537-365、533536-372)。(4)分別于術(shù)前及術(shù)后1 d、3 d、7 d，采集患者外周靜脈血5 mL，經(jīng)3 000 r/min離心30 min獲取上清液，置于-80 ℃冰箱待測。應(yīng)用免疫增強比透射比濁法檢測超敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，應(yīng)用ELISA檢測白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10水平，試劑盒均購自美國R&D公司(批號：2194、516910、510999)，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用魏氏法檢測紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR；正常范圍為男性0～15 mm/h，女性0～20 mm/h)。(4)記錄術(shù)后至出院前兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、發(fā)熱、低血壓、心動過速、嗜睡、頭暈等[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復(fù)測量計量資料的比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者不同時間點MAP、心率、SpO2的比較 兩組患者的MAP、心率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=42.194、65.555，均P組間<0.001)，其中在T1～T5，觀察組的MAP、心率均低于對照組(均P<0.05)；兩組的MAP、心率均有隨時間變化的趨勢(F時間=51.444、144.610，均P時間<0.001)，分組與時間有交互效應(yīng)(F交互=25.369、218.403，均P交互<0.001)。兩組患者的SpO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.331 ，P組間=0.567)；兩組的SpO2均無隨時間變化的趨勢(F時間=5.338，P時間<0.001)，分組與時間無交互效應(yīng)(F交互=1.181，P交互=0.319)。見表2。

表2 兩組患者不同時間點MAP、心率、SpO2的比較(x±s)

2.2 兩組患者不同時間點疼痛VAS評分、自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及術(shù)后12 h舒芬太尼追加用量的比較 兩組患者的疼痛VAS評分、自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=39.225、343.029，均P組間<0.001)，其中在術(shù)后1 h、3 h、6 h、12 h，觀察組的疼痛VAS評分及自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)低于或少于對照組(均P<0.05)；兩組的疼痛VAS評分、自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)均有隨時間變化的趨勢(F時間=54.989、874.371，P時間<0.001)，分組與時間有交互效應(yīng)(F交互=4.175、99.553，P交互=0.009、<0.001)，見表3。術(shù)后12 h，觀察組舒芬太尼追加用量為(55.82±5.61)μg，對照組為(78.15±7.76)μg，觀察組術(shù)后12 h舒芬太尼追加用量少于對照組(t=12.773，P<0.001)。

表3 兩組患者不同時間點疼痛VAS評分、自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)的比較(x±s)

2.3 兩組患者不同時間點疼痛介質(zhì)、應(yīng)激介質(zhì)水平的比較 兩組患者的血清PGE2、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y、皮質(zhì)醇、NE、腎上腺素水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=6.190、9.169、6.652、38.023、19.816、52.111，均P組間<0.001)，其中在拔除氣管導(dǎo)管后30 min及術(shù)后6 h、24 h，觀察組的血清PGE2、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y、皮質(zhì)醇、NE、腎上腺素水平均低于對照組(均P<0.05)；兩組的血清PGE2、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y、皮質(zhì)醇、NE、腎上腺素水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=147.902、101.294、70.251、455.350、196.680、554.221，均P時間<0.001)，分組與時間均有交互效應(yīng)(F交互=7.273、7.441、7.749、22.743、25.271、31.306，均P交互<0.001)。見表4。

表4 兩組患者不同時間點疼痛介質(zhì)、應(yīng)激介質(zhì)水平的比較(x±s)

組別n神經(jīng)肽Y(ng/mL)術(shù)前拔管后30 min術(shù)后6 h術(shù)后24 h皮質(zhì)醇(nmol/L)術(shù)前拔管后30 min術(shù)后6 h術(shù)后24 h觀察組30130.67±21.66135.67±19.06*158.42±28.53*141.35±21.59*318.84±46.62414.17±51.65*546.39±71.62*505.83±64.82*對照組30131.94±22.76148.31±23.28184.73±31.91154.97±20.85319.23±49.26502.17±69.02681.73±78.51609.73±73.85

組別nNE(ng/L)術(shù)前拔管后30 min術(shù)后6 h術(shù)后24 h腎上腺素(ng/L)術(shù)前拔管后30 min術(shù)后6 h術(shù)后24 h觀察組30571.31±68.59634.83±73.92*713.40±85.56*633.50±68.78*171.67±22.76225.64±27.13*301.47±32.52*229.57±26.82*對照組30572.93±71.37714.43±89.73863.48±95.43702.43±72.54172.35±23.04282.52±36.03374.52±46.12295.17±36.95

2.4 兩組患者不同時間點血清炎癥因子水平及ESR的比較 兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=195.103、83.128、64.674、96.064，均P組間<0.001)，其中在術(shù)后1 d、3 d、7 d，觀察組的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均低于對照組(均P<0.05)；兩組的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均有隨時間變化的趨勢(F時間=1 993.003、1 567.232、537.689、1 466.503，均P時間<0.001)，分組與時間均有交互效應(yīng)(F交互=101.400、111.074、43.233、66.167，均P交互<0.001)。見表5。

表5 兩組患者不同時間點血清炎癥因子水平及ESR的比較(x±s)

組別nIL-10(pg/L)術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 dESR(mm/h)術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d觀察組3014.69±2.425.07±0.575.69±0.847.76±1.248.15±0.8219.06±1.93*15.73±1.76*10.64±1.04*對照組3014.18±2.366.59±1.05*7.83±1.36*13.34±2.21*8.34±0.9123.37±2.3120.69±2.0716.26±1.63

2.5 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 觀察組患者術(shù)后惡心、嘔吐、發(fā)熱的發(fā)生率均低于對照組(均P<0.05)，而兩組患者術(shù)后低血壓、心動過速、嗜睡、頭暈的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

外科手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致機體組織過表達COX-2，進而誘發(fā)過度炎癥反應(yīng)及引起術(shù)后劇烈疼痛。有研究表明，術(shù)后疼痛癥狀及血清炎性因子水平為脊柱手術(shù)患者預(yù)后的主要影響因素[8]。目前臨床上用于外科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物主要為非甾體抗炎藥或阿片類藥物[9]。非甾體抗炎藥可抑制COX的表達，從而減少花生四烯酸向前列腺素等炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)化，進而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的效果[10]。但由于傳統(tǒng)非甾體抗炎藥基本為口服藥物，容易出現(xiàn)胃腸道及血小板相關(guān)不良反應(yīng)，并且不宜用于術(shù)后存在惡心、嘔吐及無法進食的患者，因而其在外科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用受到限制。阿片類藥物也是目前臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥，但容易引起便秘、尿潴留、嗜睡、抑郁、妄想、惡心、焦慮等不良反應(yīng)。因此，圍術(shù)期合理應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物對于患者的術(shù)后康復(fù)尤為重要。

帕瑞昔布鈉為高選擇性COX-2抑制劑，通過靜脈注射的方式給藥，因此其對機體胃腸道的刺激較小，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于普外科手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛[11]。方利等[12]發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉進入外周循環(huán)后可水解為伐地昔布，其對COX-2的選擇性抑制能力較COX-1高2.8萬倍，能夠抑制炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的疼痛刺激傳遞到中樞神經(jīng)，以達到術(shù)后鎮(zhèn)痛抗炎的目的。本研究中，觀察組患者在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，觀察組T1～T5的MAP、心率均低于對照組(均P<0.05)，而兩組的SpO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這提示在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮(zhèn)痛，有利于維持腰椎間盤突出癥患者手術(shù)過程中MAP、心率的穩(wěn)定性，提高麻醉安全性和手術(shù)可操作性。本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后1 h、3 h、6 h、12 h，觀察組的疼痛VAS評分及自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)低于或少于對照組，且觀察組術(shù)后12 h的舒芬太尼追加用量少于對照組(均P<0.05)，說明在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間更長，可有效緩解腰椎間盤突出癥患者微創(chuàng)手術(shù)后的疼痛感，與高海燕等[13]的研究結(jié)果相似。

手術(shù)、麻醉等操作可以刺激機體分泌多種疼痛介質(zhì)，直接導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生。其中，PGE2、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y是較為常見的疼痛介質(zhì)，能夠降低機體痛覺閾值，并且可促進疼痛信號傳導(dǎo)；同時，患者術(shù)后血清PGE2、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y水平升高與切口疼痛直接相關(guān)[14]。本研究中，在拔管后30 min及術(shù)后6 h、24 h，觀察組的血清PGE2、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y水平均低于對照組(均P<0.05)，說明在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮(zhèn)痛能夠抑制傷害性刺激的傳導(dǎo)，減少疼痛介質(zhì)釋放，從而發(fā)揮更有效、更持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果。研究表明，手術(shù)、麻醉等操作均可激活機體下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，促使皮質(zhì)醇、NE、腎上腺素等應(yīng)激介質(zhì)被大量分泌入血，使得交感神經(jīng)興奮，引起全身應(yīng)激反應(yīng)，并進一步促使糖原分解及糖異生增加，導(dǎo)致血糖升高，對患者術(shù)后康復(fù)產(chǎn)生不利影響[15-16]。有研究表明，帕瑞昔布鈉能夠?qū)C體應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，這或許與帕瑞昔布鈉能夠減輕由疼痛介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，在拔管后30 min及術(shù)后6 h、24 h，觀察組的血清皮質(zhì)醇、NE、腎上腺素水平均低于對照組(均P<0.05)，說明在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮(zhèn)痛能夠有效抑制機體應(yīng)激反應(yīng)，這與帕瑞昔布鈉具有更強、更穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果相吻合。IL-6、IL-10是機體炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)[18]；hs-CRP是由肝臟合成的全身性炎癥反應(yīng)急性期非特異性標志物[19]；ESR可反映病情變化，與機體炎癥反應(yīng)等病理性改變有關(guān)[20]。外科手術(shù)易造成組織損傷，觸發(fā)機體炎性反應(yīng)，使IL-16、IL-10及hs-CRP等炎性因子水平升高，而這些炎性因子能夠通過COX-2依賴性途徑提高外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性[21]。此外，外科手術(shù)患者急性炎癥期紅細胞沉降加快，但病情好轉(zhuǎn)時紅細胞沉降會放緩[22]。本研究中，在術(shù)后1 d、3 d、7 d，觀察組患者血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均低于對照組(均P<0.05)，這提示在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮(zhèn)痛，能夠有效改善腰椎間盤突出癥微創(chuàng)手術(shù)患者機體炎癥狀態(tài)，原因可能為帕瑞昔布鈉能夠通過高選擇性抑制COX-2，阻斷炎癥反應(yīng)的致痛機制，從而有效改善患者術(shù)后疼痛癥狀，減輕炎癥反應(yīng)[23]。此外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者術(shù)后惡心、嘔吐、發(fā)熱的發(fā)生率均低于對照組(均P<0.05)，而兩組患者術(shù)后低血壓、心動過速、嗜睡、頭暈的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，這提示在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮(zhèn)痛，不良反應(yīng)較少，安全性較高。

綜上所述，在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮(zhèn)痛，能夠明顯緩解腰椎間盤突出癥患者微創(chuàng)手術(shù)后的疼痛，降低術(shù)后惡心、嘔吐、發(fā)熱的發(fā)生率，這或許與帕瑞昔布鈉可更好地調(diào)節(jié)機體疼痛介質(zhì)水平、減輕機體應(yīng)激反應(yīng)及改善機體炎癥狀態(tài)有關(guān)。