李宏一 羅業(yè)浩 黃 安

(廣西中醫(yī)藥大學，廣西壯醫(yī)應用基礎研究重點實驗室，廣西南寧市 530200)

【提要】 血管翳是類風濕性關節(jié)炎病變過程中一個特征性的病理產(chǎn)物，是引起關節(jié)破壞、畸形及功能障礙的主要原因及病理基礎。血管翳的形成與成纖維細胞樣滑膜細胞過度增生和巨噬細胞樣滑膜細胞極化，以及滑膜中的血管生成均有著密切的關系。血管翳形成后侵入關節(jié)軟骨和骨質并破壞關節(jié)結構，促進了類風濕關節(jié)炎的發(fā)展。靶向血管翳的治療，有望成為快速緩解類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)癥狀、改善關節(jié)功能、阻止關節(jié)病變進展的方法。本文就近年來類風濕關節(jié)炎血管翳的形成及治療的研究進展做一綜述。

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種復雜的慢性免疫性疾病，常累及多個關節(jié)，以侵蝕性骨關節(jié)炎為主要表現(xiàn)，其主要特征是持續(xù)性的滑膜炎、全身性炎癥和自身抗體的產(chǎn)生，病情嚴重者可出現(xiàn)關節(jié)破壞而致殘[1]。血管翳是RA的一種病理性改變，由新生微血管、增生肥大的滑膜細胞、炎癥細胞及機化的纖維素構成，具有與腫瘤相似的特性。依據(jù)血管的豐富度及纖維化程度，血管翳可分為炎性、纖維性和混合性3種類型[2]。血管翳具有侵襲性和浸潤性，其形成是骨關節(jié)病變和軟骨損壞的重要因素，在RA的進展中起著重要的作用。研究RA血管翳的形成和進展機制，干預RA血管翳形成，阻止血管翳對關節(jié)的破壞，或能快速緩解患者關節(jié)癥狀，改善關節(jié)功能，阻止關節(jié)的病變進展。研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞樣滑膜細胞(fibroblast-like synoviocyte,FLS)、巨噬細胞樣滑膜細胞(macrophage-like synoviocyte,MLS)及滑膜的血管生成對血管翳形成具有重要的作用[3]。血管翳形成可導致軟骨及骨質的破壞，促進了RA的進展，而通過抑制FLS的增生和血管生成、促進MLS向M2型極化可以抑制血管翳的生成。西醫(yī)藥物、外科處理、中醫(yī)內治及外治法等主要通過干預FLS的增生、MLS向M2型極化、血管生成等治療血管翳，且均取得了較好的效果。但RA的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，對血管翳的機制研究亦需繼續(xù)深入研究，研發(fā)高效安全的藥物或治療方法仍是當前重要的研究課題。本文就近年來RA血管翳的形成及治療的研究進展進行綜述。

1 血管翳的形成及其在RA進展中的作用

1.1 血管翳的形成 滑膜炎是血管翳形成的基礎。RA發(fā)生時，相關炎癥因子的表達出現(xiàn)變化，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和IL-17等炎癥細胞因子表達上調，而抗炎細胞因子IL-10表達下調，這導致滑膜炎癥的發(fā)生[4]。由于長期的慢性炎癥刺激，前期滑膜充血、水腫、血管增多，隨之多核中性粒細胞、淋巴細胞浸潤，使滑膜增厚，滑膜內產(chǎn)生富含血管且呈絨毛樣增生的肉芽組織，最終形成滑膜的血管翳[5]。研究表明，RA的患者存在滑膜炎，并伴有免疫細胞浸潤、滑膜細胞增生及血管翳形成，而過度增生的FLS和MLS向M2型極化，以及滑膜中的血管生成是血管翳形成的重要因素[6]。

滑膜血管翳的形成是通過滑膜成纖維細胞的增殖和免疫細胞的浸潤來維持[7]。在正常生理狀態(tài)下，滑膜中的FLS在維持關節(jié)的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。而RA患者滑膜中FLS過度增生和激活，失去了接觸抑制的能力，滑膜中的FLS具有高度增殖、凋亡減少的特點，同時細胞因子、趨化因子、黏附分子、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達上調，增強了FLS的增生能力，從而導致腫瘤樣破壞性和侵襲性的特征性血管翳的形成，而這一過程涉及代謝、遺傳和表觀遺傳修飾3個主軸機制[8]。此外，F(xiàn)LS還可以通過分泌賴氨酰氧化酶，以及在酸刺激下通過增加血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的釋放，來促進血管生成，從而導致血管翳的形成[9-10]。這些過程共同為侵入性血管翳的形成創(chuàng)造了理想的條件。

與FLS相比，有關MLS在RA中的作用研究仍較少，其原因可能是由于滑膜內分化成熟的巨噬細胞數(shù)量有限，體外增殖緩慢，難以滿足體外研究。研究表明，MLS在RA滑膜中向M1型極化并通過分泌各種因子促進RA進展，包括活性氧、一氧化氮中間體和基質降解酶[11]。此外，MLS主要產(chǎn)生促炎細胞因子(如IL-1、TNF-α)，通過募集其他免疫細胞和激活FLS來加速炎癥，進而促進血管翳的形成和發(fā)展[12]。

血管生成被認為是滑膜細胞異常增殖和慢性炎癥持續(xù)的重要步驟，是血管翳形成和發(fā)展的重要條件[13]。血管生成通過向滑膜組織提供氧氣和營養(yǎng)，以及將免疫細胞募集到炎癥部位，來維持血管翳的生長，并導致滑膜界面與軟骨和骨骼的局部浸潤，進而引起血管瘤樣血管翳的形成。血管生成的增加與關節(jié)內的缺氧狀況密切相關，并由許多促血管生成因子介導，包括生長因子、細胞因子和黏附分子[14-15]。

1.2 血管翳在RA進展中的作用 血管翳開始形成于關節(jié)外圍，繼而沿軟骨表面逐漸向內侵入，覆蓋于整個關節(jié)軟骨表面，從而影響軟骨的正常營養(yǎng)供給，而擴張的滑膜血管翳代謝增加，導致滑膜形成缺氧微環(huán)境，引起細胞代謝異常和線粒體功能障礙，通過增加活性氧的產(chǎn)生，進而造成炎癥過度激活；滑膜血管翳還可以從破損的關節(jié)軟骨侵入骨內，導致關節(jié)面下骨質缺損，骨端部可由于充血和新陳代謝障礙而發(fā)生骨質疏松[16-17]。

由血管翳中的FLS和滑膜巨噬細胞產(chǎn)生的TNF-α、 IL-1β、IL-6、IL-8、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等炎癥因子滲入滑膜內層，通過促進促炎介質和各種水解酶(包括MMP)的表達，侵蝕破壞軟骨和骨，導致關節(jié)畸形和功能障礙[18]。而新生血管將大量炎癥細胞運送至炎癥部位，為增殖的炎癥細胞提供氧氣和營養(yǎng)，來維持RA慢性炎癥狀態(tài)，且過量的促血管生成因子可促進內皮白細胞浸潤升高，并加重滑膜炎癥、骨和軟骨的損傷[19]。此外，血管翳中破骨細胞明顯增多，成熟的活化破骨細胞釋放酸物質以溶解骨基質中的鈣，并且產(chǎn)生MMP和組織蛋白酶K以降解剩余的骨基質，導致近關節(jié)骨侵蝕[20]。

2 血管翳的治療

2.1 西醫(yī)治療 血管翳是RA發(fā)生和發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物，目前治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥、糖皮質激素、改善病情抗風濕藥物、生物制劑等，涉及的作用機制主要與抑制靶酶、氧化應激、炎癥因子及炎癥信號通路的活性等有關[21]。由于FLS、MLS及血管生成是血管翳形成的重要因素，因此通過干預FLS、MLS和血管生成以抑制血管翳，從而阻止關節(jié)的侵蝕及破壞，對治療RA具有重要的意義。

靶向抑制FLS是治療血管翳的重要方法。激活的FLS可以通過抗凋亡機制而出現(xiàn)過度增殖[22]，其抗凋亡的機制與B細胞淋巴瘤-2蛋白家族的失調、核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)信號傳導的失調、p53上調凋亡調控因子的表達、死亡受體Fas和死亡受體3的功能異常等[23]有關。因此，促進FLS的凋亡可抑制血管翳的生成，例如在RA中，熊果酸通過誘導特異性蛋白1介導的佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯誘導蛋白1表達和蛋白酶體介導的髓樣細胞白血病1蛋白降解，來促進滑膜成纖維細胞凋亡[24]。此外，通過抑制NF-κB 信號通路、IL-17/IL-17RA依賴性Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信號轉導子與轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)等相關信號通路，可抑制RA中FLS的炎癥反應和增殖[25-26]。近年有不少學者開展了通過靶向FLS治療RA的相關研究，如恢復FLS中氧化磷酸化與糖酵解之間的平衡、應用單克隆抗體靶向作用FLS表面特異性受體、干預細胞內蛋白質和信號轉導、基因治療等[27]。

MLS在血管翳中主要介導免疫調節(jié)和炎癥反應。MLS通過M1途徑可上調促炎因子和下調抗炎因子，而通過M2途徑時可上調抗炎分子和下調促炎因子，其作用機制主要涉及Notch信號通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路、JAK/STAT信號通路等[28]。有研究結果顯示，槲皮素藥物、骨髓間充質干細胞衍生的外泌體可促進MLS向M2型極化[29-30]，這使得MLS的M2型極化有望成為治療血管翳的新方法。

研究發(fā)現(xiàn)，大量的促血管生成因子(包括 VEGF、TNF-α、IL-17、IL-1β、轉化生長因子β、血小板衍生生因子、胎盤生長因子、MMP等)可調控RA的血管生成，故可通過調控促血管生成因子或相關信號通路來抑制血管生成，從而治療血管翳[31]?？筕EGF是主要的促血管生成生長因子之一，抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗是通過抑制VEGF活性,從而發(fā)揮顯著的抗血管生成作用，有望成為治療血管翳的有效藥物[32]。VEGF與 JAK/STAT表達的增加密切相關。有研究結果顯示，托法替尼是一種有效的選擇性JAK抑制劑，通過靶向 JAK/STAT通路降低血清VEGF水平，從而抑制血管生成[33]。其他如TNF抑制劑英夫利昔單抗、IL-17A阻斷劑全人源抗 IL-17A單克隆抗體等，不僅可以減輕炎癥，還可以不同程度地減少滑膜的血管生成[34-35]。此外，缺氧誘導因子是一種核轉錄因子，其亦可刺激血管生成，促進血管翳形成，并加重滑膜增生，故抑制缺氧誘導因子有望成為新的RA治療方法[36]?？傊?，通過抑制滑膜血管生成來治療滑膜血管翳，從而控制RA的病程進展，是目前的研究熱點。值得注意的是，對病情較嚴重、病程較長已發(fā)展至關節(jié)畸形和功能障礙、藥物治療效果不佳的RA患者，可考慮行外科手術治療[37-38]。

2.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學，其在RA治療中的應用有著悠久的歷史，具有經(jīng)濟實惠、效果滿意的優(yōu)勢，結合西醫(yī)治療可提高疾病的治療效果，減少副作用。RA屬于中醫(yī)學的“痹證”“尪痹”范疇，其病因病機為邪盛正虛，外邪入侵是外在因素，正氣不足是內在因素?！饵S帝內經(jīng)·素問·痹論篇》提及“風、寒、濕三氣雜至合而為痹也”，《證治準繩》提及“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也；腎虛其本也”，由此可看出風、寒、濕、熱外邪夾雜致痹是重要的外因?！夺t(yī)林繩墨》提出“大率痹由氣血虧虛，榮衛(wèi)不能和通，致令三氣乘于腠理”，說明正虛是內在根本因素，因此正氣不足，風、寒、濕、熱外邪雜至合而成痹[39]。血管翳是RA的病理產(chǎn)物，而有學者認為風寒濕熱、營衛(wèi)失調、氣血不足，是RA發(fā)病的關鍵條件，痰、瘀、滯則是其病理產(chǎn)物，故在祛風寒濕熱等外邪、扶正之外，佐以祛痰化瘀通滯之法，對于RA或有較好的治療效果[40]。中醫(yī)治療RA血管翳的方法包括應用中草藥單體提取物和中藥方劑、中醫(yī)外治等，都具有很好的效果。

中草藥單體提取物治療RA，具有較好的療效與安全性[41]。雷公藤提取物、白芍總苷、蛇乙醇提取物、川芎嗪等可通過多途徑、多靶點抗血管生成，抑制滑膜的增生，從而抑制血管翳的形成[42]。紫草素是從紫草中分離出來的主要活性化學成分，通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和 MAPK信號通路，發(fā)揮抗血管生成作用，其有可能成為治療血管翳的潛在治療藥劑[43]。新疆道地藥材駱駝蓬，在抑制新生血管的同時，還能降低IL-1β、TNF-α等細胞因子，從而抑制滑膜組織的增生及炎癥，減少血管翳形成[44]?？傊?，抑制血管翳的中草藥資源豐富，繼續(xù)深入挖掘及研究其作用機制，可提高中草藥治療血管翳的效果及安全性。

通過中醫(yī)學的組方原理組成的中藥方劑，既能提高中藥治療血管翳的作用，還可以降低中草藥的毒副作用。有研究顯示，由川烏、麻黃、黃芪、芍藥、甘草組成的烏頭湯，可以抑制滑膜血管生成、FLS增殖及組蛋白去乙?；?表達，從而抑制血管翳形成，改善關節(jié)腫脹和疼痛癥狀[45]。此外，斷藤益母湯、化痰通絡湯、三水白虎湯等中藥方劑可通過抑制FLS增殖和血管生成等多途徑來抑制血管翳的形成和發(fā)展[46-47]。相較于中藥單體提取物，中醫(yī)方劑蘊含中醫(yī)組方原理，體現(xiàn)中醫(yī)治療疾病的思想，值得進一步研究。

中醫(yī)外治如艾灸，可調節(jié)炎性細胞因子和VEGF的表達，抑制滑膜細胞的增殖和分泌，從而有效減輕滑膜炎癥充血、水腫、關節(jié)腔積液，進而抑制血管翳形成，改善RA病情[48]。電針可通過下調缺氧誘導因子1α/VEGF表達來抑制RA大鼠的滑膜血管生成[49]。此外，刺絡拔罐療法、穴位貼敷、蜂針等中醫(yī)外治療法均能改善RA病情，具有治療或緩解血管翳的作用[50]。中醫(yī)外治對人體毒副作用小，患者接受程度高，配合內治使用能明顯提升治療效果。

3 小結與展望

隨著對RA研究的不斷深入，有關血管翳的認識及治療的研究也越來越多。從現(xiàn)有的研究來看，F(xiàn)LS和MLS的異常激活及增殖，以及滑膜中的血管生成，是滑膜血管翳形成的重要因素，涉及炎癥因子、生長因子、細胞凋亡等多種途徑，而血管翳又可阻礙關節(jié)軟骨及骨質的營養(yǎng)供給，并通過釋放促炎介質和水解酶等各種物質造成關節(jié)軟骨及骨質破壞。通過多途徑干預FLS和MLS增殖、血管生成，達到治療或減輕滑膜血管翳的效果，可防止關節(jié)的進一步破壞，對改善RA患者的關節(jié)癥狀具有重要意義。

盡管學者們圍繞血管翳形成的原理展開研究，發(fā)現(xiàn)了許多中西醫(yī)治療血管翳的方法，但目前RA仍是不可完全治愈的慢性疾病，患者需要長期復診及治療，但許多患者由于各種原因不能定期復診或服藥，最終發(fā)展至關節(jié)畸形和功能障礙。今后，可繼續(xù)深入開展滑膜血管翳的研究，探索滑膜血管翳形成的具體機制，并研發(fā)高效安全的藥物或治療手段，抑制滑膜血管翳對關節(jié)的破壞。聯(lián)合應用抗風濕的基礎藥物和抗血管翳藥物，最大限度地改善關節(jié)癥狀，減少對關節(jié)的破壞，對于改善RA患者病情或有重要意義。中醫(yī)藥是挖掘RA治療方法的豐富寶庫。然而，當前中醫(yī)藥研究多集中在采用現(xiàn)代藥理學來研究中藥的有效成分，忽略了中醫(yī)的辨證論治及整體觀念，故創(chuàng)新中醫(yī)藥的研究技術，深入探究中醫(yī)組方及外治方法，具有重要意義。