明陽燦 徐輝甫 蘭偉文 范秋玉 王 娜 徐婉儀 丁 艷 湯建橋

(1 武漢市第一醫(yī)院兒科，湖北省武漢市 430022；2 武漢市中心醫(yī)院疼痛科，湖北省武漢市 430014；3 武漢市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 湖北省武漢市 430022；華中科技大學(xué)附屬武漢市兒童醫(yī)院4 風(fēng)濕免疫科，5 中西醫(yī)結(jié)合科，湖北省武漢市 430015)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又稱噬血細(xì)胞綜合征，是活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過度增殖，滲透到所有器官并分泌大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致多器官系統(tǒng)損傷的炎癥性綜合征[1-3]。該病在兒童時(shí)期高發(fā)，主要特征是持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、噬血細(xì)胞增多等[4]。HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中繼發(fā)性HLH與感染、腫瘤、藥物及自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AIDs)等多種因素有關(guān)。AIDs相關(guān)的HLH在繼發(fā)性HLH中占有重要地位[5]，其中繼發(fā)于風(fēng)濕免疫性疾病的HLH被稱為巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)[6]。臨床上診斷MAS存在一定困難，因?yàn)镸AS癥狀常與原發(fā)疾病的癥狀同時(shí)出現(xiàn)，特異性低，該病常表現(xiàn)為抗感染治療無效的發(fā)熱及多臟器的功能損害，與風(fēng)濕免疫性疾病的病情活動(dòng)難以區(qū)分。本研究回顧性分析了20例兒童MAS的臨床資料，旨在提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診療水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月至2019年7月武漢市某三甲醫(yī)院兒科收治的20例MAS患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)的MAS患兒，符合2016年歐美“sJIA-MAS”診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；其他類型的MAS診斷參考HLH-2004方案中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除重復(fù)住院病例。

1.2 研究方法 收集20例MAS患兒的一般臨床資料(性別、年齡、原發(fā)疾病、誘因)和臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、臨床治療方案及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況。將10例原發(fā)疾病為川崎病的患兒作為川崎病組，7例原發(fā)疾病為sJIA的患兒作為sJIA組，比較兩組患兒血沉、血清鐵蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、血紅蛋白及血清肌酐水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 [M(P25，P75)]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，采用Fisher確切概率法進(jìn)行組間比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 20例MAS患兒中男童13例、女童7例，患兒年齡14～155個(gè)月，中位年齡52個(gè)月。繼發(fā)于川崎病最常見(10例，占50%)，其次為sJIA(7例，35%)。誘因中感染為最常見(14例，70%)，僅1例為原發(fā)疾病活動(dòng)誘發(fā)。感染誘因中，單一感染11例，混合感染3例，病原體以EB病毒最常見。見表1。

表1 20例MAS患兒的一般臨床資料、原發(fā)疾病、誘因、治療及預(yù)后情況

2.2 臨床表現(xiàn) 20例患兒均有高熱(100%)，主要表現(xiàn)為弛張熱。除發(fā)熱外，95%(19/20)的患兒還存在多系統(tǒng)(2個(gè)及2個(gè)以上)損害表現(xiàn)：15例(75%)患兒存在淋巴結(jié)腫大；14例(70%)患兒存在肝腫大；10例(50%)患兒存在皮疹；10例患兒存在(50%)脾腫大；8例(40%)患兒存在漿膜腔積液，其中7例為多漿膜腔積液；6例(30%)患兒存在關(guān)節(jié)痛和/或肌痛；2例(10%)患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙等，其中2例的基礎(chǔ)疾病是sJIA；2例(10%)患兒存在腎臟受累，均表現(xiàn)為蛋白尿；1例(5%)患兒胃腸道受累，主要表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉。見表2。

表2 23例MAS患兒的臨床表現(xiàn)

2.3 輔助檢查結(jié)果 血清鐵蛋白水平>500 μg/L 共20例(100%)；外周血兩系下降共14例(70%)，三系減少僅1例(5%)；低纖維蛋白原血癥共16例(80%)，高三酰甘油血癥共10例(50%)；可溶性CD25水平>2 400 U/L 4例(僅5例接受檢查)，自然殺傷細(xì)胞活性低2例(僅2例接受檢查)；18例接受骨髓涂片患兒中，與本病相關(guān)異常骨髓象共15例(83%)，6例可見噬血細(xì)胞，9例可見吞噬細(xì)胞。

2.4 川崎病組和sJIA組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 sJIA組患兒GGT、血清鐵蛋白、血沉水平高于川崎病組，而血紅蛋白及血清肌酐水平低于川崎病組(均P<0.05),見表3。

表3 川崎病組和sJIA組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

2.5 治療情況及預(yù)后 所有患兒均進(jìn)行原發(fā)疾病治療，主要包括GCs、大劑量IVIG、免疫抑制劑(如CsA)等藥物治療，合并感染者則給予抗感染治療；在MAS確診早期如合并有多臟器功能損傷或者常規(guī)治療效果不佳則給予血漿置換治療，血漿置換無效時(shí)則采用HLH-2004方案[8]治療。見表1。

在確診MAS后，20例患兒中3例在30 d內(nèi)死亡，病死率達(dá)15%(3/20)，其中1例為sJIA合并真菌感染患兒(病例序號(hào)8)，出現(xiàn)多漿膜腔積液、肝功能嚴(yán)重?fù)p害、凝血功能障礙等多臟器損害，予以血漿置換等治療無效，最終死亡；1例為川崎病合并病毒感染患兒(病例序號(hào)15)，以血小板消耗性減少出現(xiàn)出血性休克，最終死亡；1例原發(fā)病為川崎病患兒(病例序號(hào)19)，合并彌散性血管內(nèi)凝血導(dǎo)致重度貧血及急性呼吸窘迫綜合征，最終出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭，搶救無效，入院24 h內(nèi)死亡。川崎病組的病死率為20%(2/10)，高于sJIA組的14.29%(1/7)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。

3 討 論

MAS是T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過度活化導(dǎo)致的炎癥狀態(tài)和細(xì)胞因子風(fēng)暴，屬于繼發(fā)性HLH的一種類型，較為罕見。其可能的發(fā)病機(jī)制包括基因易感性、原發(fā)疾病活動(dòng)、合并感染及免疫抑制劑的使用等[9-10]。臨床上多使用免疫抑制劑治療風(fēng)濕免疫性疾病，這常導(dǎo)致患者機(jī)體免疫力低下增加感染風(fēng)險(xiǎn)，而感染可加重病情，常導(dǎo)致MAS發(fā)病，病情兇險(xiǎn)，國(guó)外學(xué)者報(bào)告的MAS病死亡率高達(dá)8%[11-12]。雖然如此，MAS經(jīng)過GCs等抗炎治療后，遠(yuǎn)期預(yù)后仍好于原發(fā)性HLH和繼發(fā)于其他疾病的HLH。因此，MAS患兒的救治關(guān)鍵是早期識(shí)別和強(qiáng)化治療[13]。

本研究結(jié)果顯示，不同原發(fā)疾病導(dǎo)致的MAS患兒實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)存在差異，其中sJIA組血沉、血清鐵蛋白、GGT水平高于川崎病組，而血紅蛋白和血清肌酐水平低于川崎病組(均P<0.05)，兩組患兒的血清鐵蛋白中位水平差值最大。Mizuta等[14]發(fā)現(xiàn)與川崎病患兒相比，sJIA患兒的血清鐵蛋白水平明顯升高，認(rèn)為血清鐵蛋白水平可作為鑒別川崎病和sJIA的標(biāo)志物；王穎等[15]的研究也顯示，與川崎病患兒比較，sJIA患兒的血沉和血清鐵蛋白水平均較高，其中以血清鐵蛋白最為顯著。分析其原因可能是，sJIA發(fā)病過程中巨噬細(xì)胞活化及細(xì)胞因子產(chǎn)生較川崎病更為明顯[15]，但具體機(jī)制尚不明確。而兩種疾病患兒的GGT、血紅蛋白和血清肌酐水平存在差異，具體機(jī)制也需進(jìn)一步探討。

本研究中，20例MAS患兒在確診30 d內(nèi)的病死率高達(dá)15%，其中川崎病組的病死率為20%，高于sJIA組的14.29%。這可能與sJIA患兒往往在風(fēng)濕免疫科治療，該專業(yè)的醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)更豐富，對(duì)sJIA-MAS的診斷和治療更積極有一定關(guān)系；繼發(fā)于川崎病的MAS尚無明確診斷指南，目前多參照“HLH-2004”方案進(jìn)行診斷，而該診斷標(biāo)準(zhǔn)較“sJIA-MAS 2016診斷標(biāo)準(zhǔn)”更嚴(yán)苛[7-8]，故最佳干預(yù)時(shí)間難以把握。有文獻(xiàn)報(bào)告川崎病與sJIA在臨床特征及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果上有重疊現(xiàn)象，這也導(dǎo)致臨床上在疾病早期難以區(qū)分兩者而延誤治療[14，16-17]。但兩者的病死率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，今后應(yīng)擴(kuò)大研究樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證所得結(jié)論。

本研究中，高熱是MAS患兒最主要的表現(xiàn)，此外大部分患兒存在多個(gè)系統(tǒng)的損害表現(xiàn)。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，血清鐵蛋白水平升高和外周血兩系下降最為常見。由此可見，對(duì)于風(fēng)濕免疫性疾病患兒，一旦出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，尤其同時(shí)合并兩系以上血細(xì)胞減少、血清鐵蛋白水平明顯升高時(shí)，應(yīng)高度警惕MAS的可能。此外，MAS患兒往往免疫低下，易合并感染。本研究中，感染為MAS最常見的誘因，病原體以EB病毒最常見，包括5例原發(fā)感染和2例感染再激活，其中3例死亡患兒中2例有EB病毒感染(其中1例為既往感染)。有研究顯示，EB病毒是MAS預(yù)后差的危險(xiǎn)因素[18]。因此，除了基礎(chǔ)病相關(guān)檢查外，應(yīng)積極完善病原學(xué)檢查，尋找誘發(fā)因素，同時(shí)在MAS治療中應(yīng)重視慢性EB病毒感染，從而改善MAS患兒的預(yù)后。

HLH的重要特征是噬血細(xì)胞(即單核-巨噬細(xì)胞)極度活躍增生且吞噬紅細(xì)胞的現(xiàn)象明顯。但并不是所有MAS的病例均可檢出噬血細(xì)胞，尤其在疾病早期。本研究的20例MAS患兒中，共15例患兒出現(xiàn)骨髓組織學(xué)異常，其中6例可見噬血細(xì)胞，9例可見吞噬細(xì)胞，由此可見吞噬細(xì)胞對(duì)于MAS的診斷仍有重大意義。Kerl等[19]報(bào)告了3例AIDs(1例皮肌炎，2例系統(tǒng)性紅斑狼瘡)患者出現(xiàn)皮膚噬血細(xì)胞增多癥，首次描述了AIDs患者皮膚組織中的噬血細(xì)胞現(xiàn)象，這也說明了噬血現(xiàn)象并非僅僅局限于骨髓、脾臟、淋巴結(jié)或肝臟，對(duì)于有皮疹且高度懷疑MAS或其他類型HLH的患兒，應(yīng)積極行皮膚活檢以避免漏診、誤診。相關(guān)指南提出，自然殺傷細(xì)胞活性、CD107a水平可輔助鑒別原發(fā)性HLH及繼發(fā)性HLH[10]，故建議有條件者積極完善自然殺傷細(xì)胞活性、可溶性CD25甚至 CD107a的檢查，為臨床診斷及鑒別診斷提供更為有利的參考。本研究中，接受可溶性CD25檢測(cè)的患兒僅5例，自然殺傷細(xì)胞活性檢測(cè)的患兒僅2例，其他病例均因各種原因未送檢，這可能在一定程度上延誤了HLH/MAS的診斷。此外，對(duì)于懷疑遺傳性HLH或者部分合并慢性疾病但無急性噬血現(xiàn)象的病例，特別是慢性EB病毒感染合并反復(fù)發(fā)熱且病程短不足以診斷HLH的病例，也建議及時(shí)行噬血相關(guān)的基因檢測(cè)[10]。國(guó)外采用HScore評(píng)分法[20]來評(píng)估個(gè)體發(fā)生HLH的風(fēng)險(xiǎn)，這或許可為臨床提供更廣的思路?？傊?，早期行自然殺傷細(xì)胞活性、可溶性CD25 、CD107a、組織病理學(xué)和噬血相關(guān)基因檢查有助于MAS的早期診斷，早期治療可提高患兒的生存率。

MAS的早期識(shí)別充滿了挑戰(zhàn)，而早期識(shí)別、早期診斷、早期治療仍是降低該病病死率的關(guān)鍵，尤其是對(duì)于嬰幼兒而言。應(yīng)用HLH-2004方案診斷繼發(fā)于川崎病的MAS有一定局限性，因此有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用“sJIA-MAS 2016診斷標(biāo)準(zhǔn)”診斷繼發(fā)于川崎病的MAS的敏感性更高[21]，但該結(jié)論及患兒獲益程度有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證?？傊瑢?duì)于風(fēng)濕免疫性疾病患兒，一旦出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，尤其同時(shí)合并兩系及以上血細(xì)胞減少、鐵蛋白明顯升高時(shí)，應(yīng)高度警惕MAS的可能；應(yīng)積極完善病原學(xué)檢查，尋找誘發(fā)因素，同時(shí)在MAS治療中應(yīng)重視慢性EB病毒感染；骨髓涂片發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞及其他組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象具有重大提示意義，早期行自然殺傷細(xì)胞活性、可溶性CD25和噬血相關(guān)基因檢查有助于早期診斷、早期治療、提高生存率。本研究病歷資料完整度有限，病例樣本量小，隨訪時(shí)間不一，研究結(jié)果可能存在一定局限性，關(guān)于MAS的發(fā)病機(jī)制、臨床診治及危重癥的識(shí)別，有待多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步探究。