嚴(yán)小芳，葛金卓，李佳穎，李艷，戚鳳君，劉雅琴，金永范，張春來，李楠，張成波，劉佳敏，李靜

β 受體阻滯劑用于治療高血壓已超過50 年，是高血壓診療指南推薦的五大類降壓藥物之一[1-3]。β 受體阻滯劑的主要不良反應(yīng)為心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、糖脂代謝異常及支氣管痙攣等[4]?！吨袊哐獕夯颊咝穆使芾矶鄬W(xué)科專家共識》推薦對高血壓伴靜息心率增快者，尤其是合并冠心病、心力衰竭的患者，優(yōu)先選擇β1受體阻滯劑（如比索洛爾和美托洛爾）[5]。美托洛爾是脂溶性、選擇性β1受體阻滯劑，主要經(jīng)肝臟代謝，是臨床最常用的β 受體阻滯劑[6]。國內(nèi)外關(guān)于美托洛爾安全性的研究主要以回顧性分析為主，樣本量均較小。這些研究報(bào)告的美托洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率相差較大，介于6%～29%[7-12]。本研究利用一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中的國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片處方和安全性數(shù)據(jù)，評價(jià)國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片在我國高血壓患者中使用的安全性不良事件及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)與研究對象

本研究是多中心前瞻性隊(duì)列研究，研究數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（ESPRIT 研究，NCT04030234）2019 年9 月至2021 年12 月期間的藥物處方和安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)主要評價(jià)不同降壓目標(biāo)值的作用，對降壓藥物種類和劑量未做任何限制，用藥方案完全由研究醫(yī)師依據(jù)指南推薦、結(jié)合患者情況及診療習(xí)慣決定。為提高降壓治療的依從性，研究醫(yī)師從每類降壓藥物中選擇至少1 種常用藥物免費(fèi)提供給患者。試驗(yàn)納入年齡≥50 歲，已罹患動脈粥樣硬化性心血管病，或合并除高血壓外至少2 種主要心血管疾病危險(xiǎn)因素的高血壓患者。入選后每1～3 個(gè)月隨訪1 次，每次隨訪均測量血壓和心率，詳細(xì)記錄不良事件及服藥情況。每次隨訪研究醫(yī)師根據(jù)患者血壓達(dá)標(biāo)情況、降壓藥物耐受情況等調(diào)整降壓藥物。隨訪期間遵循統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行安全性監(jiān)測。入選患者來自全國23 個(gè)省、市、自治區(qū)的103 家醫(yī)院和13 家基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)。本研究共納入53 724 張國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片處方，對應(yīng)6 037 例高血壓患者。本研究納入使用國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片（常州四藥制藥有限公司，劑型包括50 mg/片和25 mg/片）的處方，包括單藥或聯(lián)用；排除使用國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片前心率＜50 次/min 的處方。如果使用國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片后心率＜50次/min，則進(jìn)一步分析其轉(zhuǎn)歸。如果患者發(fā)生心率＜50 次/min 的日期距本研究數(shù)據(jù)截止日期不足3 個(gè)月且尚未完成轉(zhuǎn)歸，則不納入轉(zhuǎn)歸分析。本研究獲得所有參與單位倫理委員會的批準(zhǔn)，患者均簽署書面知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集及安全性管理

研究數(shù)據(jù)由經(jīng)過培訓(xùn)的研究醫(yī)師通過電子病例報(bào)告表（CRF）采集。入選時(shí)記錄患者年齡、性別、心血管病危險(xiǎn)因素（目前吸煙、血脂異常、糖尿病及肥胖）、心血管病史（冠心病、腦卒中、外周血管疾?。?、體格檢查結(jié)果（血壓、心率、身高和體重）；每次隨訪時(shí)記錄血壓、心率、自上次隨訪以來服用的降壓藥物及劑量、可能與國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片相關(guān)的不良事件、自行停用國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片者的停藥原因。

血壓和心率使用統(tǒng)一的電子血壓計(jì)（歐姆龍HBP-1100，日本）測量診室坐位血壓，血壓計(jì)每年按要求校準(zhǔn)。測量血壓和心率前，要求患者坐位安靜休息至少5 min，然后連續(xù)測量3 次，每次測量間隔至少1 min，取平均值，測量結(jié)果自動傳輸至電子CRF 中。測量身高、體重時(shí)要求患者脫去厚重的外衣和鞋帽。

隨訪時(shí)當(dāng)患者心率＜50 次/min，研究醫(yī)師問詢并查找原因，決定是否減量或停藥。

1.3 變量定義

國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片的安全性不良事件包括以下任一情況：（1）服藥后3 個(gè)月內(nèi)心率＜50 次/min；（2）因副作用停藥，副作用包括哮喘、低血壓、過敏、心動過緩或傳導(dǎo)阻滯及其他。

動脈粥樣硬化性心血管疾病及危險(xiǎn)因素定義如下：（1）冠心?。河行募」Ｋ啦∈?，或曾接受冠狀動脈介入治療/冠狀動脈旁路移植術(shù)，或冠狀動脈狹窄≥50%，或胸痛且有心肌缺血的客觀依據(jù)；（2）腦卒中、糖尿?。杭韧忻鞔_臨床診斷；（3）外周血管疾?。侯i動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或頸動脈支架術(shù)，或外周血管疾病且行血運(yùn)重建術(shù)，或腹主動脈瘤≥5 cm 且行修復(fù)術(shù)；（4）高血壓：已明確診斷高血壓，或診室血 壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或 正在服用降壓藥物[1]；（5）血脂異常：近一年總膽固醇≥5.2 mmol/L 或低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇＜1.0 mmol/L[13]；（6）目前吸煙：每天吸煙至少1支，且持續(xù)1年及以上；（7）肥胖：體重指數(shù)≥28 kg/m2[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用頻數(shù)及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或 Fisher 精確概率檢驗(yàn)?？紤]到同一患者多次處方的同質(zhì)性，多因素分析采用多水平廣義估計(jì)方程，同時(shí)調(diào)整患者個(gè)體特征（年齡、性別、冠心病、腦卒中、血脂異常、糖尿病、目前吸煙、肥胖）、處方前心率、國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片日劑量和聯(lián)合種類，報(bào)告相應(yīng)的RR和95%CI。為了提高多因素模型的穩(wěn)定性，排除占比＜2%的變量。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片處方對應(yīng)的高血壓患者基本特征（表1）

表1 國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片處方對應(yīng)的高血壓患者基本特征[例（%）]

本研究共納入53 724 張國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片處方，對應(yīng)6 037 例高血壓患者。所有處方對應(yīng)的患者平均年齡為（64.1±7.2）歲，女性20 801例（38.7%）。與未發(fā)生安全性不良事件的處方患者相比，發(fā)生安全性不良事件的處方患者年齡更大，冠心病史的比例更高，糖尿病史的比例更低（P均＜0.001）。處方前靜息心率50～59 次/min 占11.0%，發(fā)生安全性不良事件的處方患者中此比例高于未發(fā)生安全性不良事件的處方患者（47.9% vs.10.8%，P＜0.001）。發(fā)生安全性不良事件的處方患者中服用藥物日劑量≤25 mg 的比例高于未發(fā)生安全性不良事件的處方患者（51.1% vs.39.1%，P＜0.001）。

2.2 國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片安全性不良事件的發(fā)生情況（表2）

表2 國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片安全性不良事件發(fā)生情況([例(%)]，n=53 724)

在包含國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片的53 724 張?zhí)幏街?，安全性不良事件發(fā)生率為0.58%；用藥后心率＜50次/min 的發(fā)生率為0.45%，其中心率45～49 次/min和40～44 次/min 的發(fā)生率分別為0.41%和0.04%，心率＜40 次/min 發(fā)生2 例；僅0.13%服藥后因副作用停藥。

2.3 用藥后心率＜50 次/min 的患者心率恢復(fù)正常對應(yīng)的國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片用藥調(diào)整情況（表3）

表3 用藥后心率＜50 次/min 的患者心率恢復(fù)正常對應(yīng)的國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片調(diào)整情況[例(%)]

用藥后心率＜50 次/min 的患者中，219 例納入轉(zhuǎn)歸分析。全部患者心率已恢復(fù)正常，70 例（32.0%）維持原劑量，96 例（43.8%）減低劑量，53 例（24.2%）停藥。

2.4 國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片安全性不良事件的影響因素（表4）

表4 國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片安全性不良事件的影響因素

（續(xù)表）

多因素分析顯示，與基礎(chǔ)心率≥80 次/min 的患者相比，基礎(chǔ)心率為60～69 次/min 和＜60 次/min的患者安全性不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加至2.12倍（RR=2.12，95%CI：1.37～3.30，P=0.001）和9.97倍（RR=9.97，95%CI：6.43～15.46，P＜0.001）。肥胖患者發(fā)生安全性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加（RR=1.35，95%CI：1.04～1.76，P=0.027）。糖尿病患者發(fā)生安全性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降低（RR=0.69，95%CI：0.52～0.90，P=0.007）。與藥物日劑量≤25 mg 相比，藥物日劑量為37.5～50 mg 和50 mg 以上時(shí)安全性不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不升高。美托洛爾與其他藥物聯(lián)合使用與安全性不良事件的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究通過對5 萬余份包含國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片的處方進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片在有心血管病或高危風(fēng)險(xiǎn)的高血壓人群中使用安全性良好。安全性不良事件發(fā)生率僅為0.58%，最主要的安全性不良事件是心率＜50 次/min，為0.45%。其中，32.0%患者維持原劑量服藥心率即可恢復(fù)正常，43.8%患者在減量后心率也可恢復(fù)正常。

既往研究顯示，美托洛爾的安全性不良事件包括心血管事件（心動過緩、傳導(dǎo)阻滯等）和非心血管事件（乏力、頭暈、惡心、皮疹等），發(fā)生率為6%～29%[7-8,15-16]。本研究安全性不良事件包括研究定期隨訪收集的因副作用停藥及心動過緩（心率＜50 次/min），結(jié)果顯示本研究的主要安全性不良事件是心動過緩，發(fā)生率為0.45%。Feliciano 等[8]在126 例從未使用過β 受體阻滯劑的輕中度高血壓患者中進(jìn)行的美托洛爾安全性和耐受性研究發(fā)現(xiàn)，心動過緩（心率≤50 次/min）的發(fā)生率為8.73%。Wilhelmsen 等[17]發(fā)現(xiàn)，在使用了12 個(gè)月β 受體阻滯劑（美托洛爾或阿替洛爾）的40～64 歲男性人群中，心動過緩（未給出定義）的發(fā)生率為6.3%。本研究心動過緩事件的發(fā)生率低于上述兩項(xiàng)研究，可能與上述兩項(xiàng)研究的美托洛爾每日劑量高于本研究相關(guān)。此外，本研究顯示，大部分發(fā)生心動過緩的患者無需停藥，通過減量或原劑量服藥，心率即可維持在正常范圍。僅24.2%發(fā)生心動過緩的患者需停藥，一般不會造成不可逆的損傷。既往文獻(xiàn)也報(bào)告美托洛爾減量或停藥后心率可恢復(fù)[8-9,11]。美托洛爾安全性好，適于在臨床廣泛使用，尤其射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭、心肌梗死后、肥厚型心肌病等患者能夠明確獲益[18-20]。

本研究國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片導(dǎo)致安全性不良事件受患者用藥前心率的影響最大，基礎(chǔ)心率70 次/min 以上患者安全性不良事件的發(fā)生率較低。與基礎(chǔ)心率≥80 次/min 的患者相比，基礎(chǔ)心率為60～69 次/min 和＜60 次/min 的患者安全性不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加至2.12 倍和9.97 倍。對于用藥前心率低于70 次/min 的患者，應(yīng)用國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片時(shí)應(yīng)特別注意監(jiān)測心率。在指南推薦的劑量范圍內(nèi)，國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片安全性與劑量無關(guān)，本研究并未觀察到高劑量組比低劑量組安全性不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加，也未見到劑量反應(yīng)關(guān)系。既往研究也曾報(bào)告，在合理用藥范圍內(nèi)，美托洛爾不良事件發(fā)生率與劑量無直接關(guān)聯(lián)[8,10-11]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者服用國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片后發(fā)生安全性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者低，考慮可能與糖尿病患者心血管自主神經(jīng)病變發(fā)生率高有關(guān)[21]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者發(fā)生安全性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比非肥胖者高，既往研究未報(bào)告類似的發(fā)現(xiàn)，不除外偶然誤差所致，有關(guān)美托洛爾安全性在上述人群中的差異有待未來研究進(jìn)一步論證。

本研究使用大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)中的處方和安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)質(zhì)量高，能夠科學(xué)評價(jià)國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片大規(guī)模使用的安全性，但研究也有一定局限性。首先，本研究中國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片來自單一廠家，但基于一致性評價(jià)的要求，推測來自不同廠家藥品的安全性差異較小。第二，本研究中患者心率是測量血壓時(shí)獲得的，未常規(guī)做定期心電圖監(jiān)測，可能低估了輕度房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率。第三，本研究僅分析了處方使用后3 個(gè)月內(nèi)的安全性。高血壓是一種慢性疾病，通常需要終身治療。后續(xù)研究將分析國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片長期使用的安全性。

綜上所述，國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片安全性好，患者用藥后即使心率＜50 次/min，絕大多數(shù)仍可繼續(xù)使用國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片。用藥前心率低于70次/min 的患者使用國產(chǎn)酒石酸美托洛爾片后發(fā)生心動過緩的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，應(yīng)特別注意監(jiān)測心率。

協(xié)作醫(yī)院（課題負(fù)責(zé)人）名單（按醫(yī)院名稱首字拼音排序）：阿拉善盟中心醫(yī)院（郝世國），鞍山市長大醫(yī)院（金湘、蔡婷），巴林左旗中醫(yī)蒙醫(yī)醫(yī)院（儀名嬌、張寶華），拜泉縣人民醫(yī)院（張亞忱），本溪市金山醫(yī)院（修國權(quán)），本溪市中心醫(yī)院（劉愛軍），濱州市中心醫(yī)院（王文英），泌陽縣人民醫(yī)院（周偉娟），朝陽市第二醫(yī)院（方喜波），郴州市第一醫(yī)院（何德劍），赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院（田紅梅），長沙縣黃花鎮(zhèn)衛(wèi)生院（羅青偉），長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院（牛青英），大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院（于勤），大連市第三人民醫(yī)院（李楠），道縣人民醫(yī)院（周生成），德馭馬鞍山市中心醫(yī)院有限公司（錢鈞），登封市人民醫(yī)院（耿宏旭），登封市中醫(yī)院（梁霞），東莞市人民醫(yī)院（萬槐斌），東辛房社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院門礦醫(yī)院）（王罡、張麗），額敏縣人民醫(yī)院（馮玲），豐縣人民醫(yī)院（王鋒），鳳翔縣城關(guān)鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院（王建鋒），阜外華中心血管病醫(yī)院（趙秋平），阜新市第二人民醫(yī)院（王巖），鞏義市人民醫(yī)院（杜天敏），光山縣人民醫(yī)院（裴廣忠），廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（文宏），廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（何文凱），哈爾濱市道里區(qū)人民醫(yī)院（金永范），?？谑腥嗣襻t(yī)院（陳海榮），海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（陳向紅），和林格爾縣蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院（郝鋒），和林格爾縣人民醫(yī)院（王秋麗），河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院（楊旭明），河南省榮軍醫(yī)院（林瑞芳），菏澤市立醫(yī)院（牛文堂），鶴崗鶴礦醫(yī)院有限公司（潘曉文 劉雅琴），呼倫貝爾市人民醫(yī)院（崔仲華），湖南省永州市中心醫(yī)院（管錚），湖南益陽康雅醫(yī)院有限公司（朱冰坡），琿春市人民醫(yī)院（于麗軍），雞澤縣醫(yī)院（郭秋娥），吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院（楊萍），濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院（武宗寅），濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（張金國），暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院（巫少榮），江華瑤族自治縣人民醫(yī)院（萬榮軍），江西省人民醫(yī)院（胡堅(jiān)），江油寶石花醫(yī)院有限公司（陳曉武），晉中市第一人民醫(yī)院（光彬），靖西市人民醫(yī)院（梁顯鋒），開封市中心醫(yī)院（秦雷），克拉瑪依市中心醫(yī)院（彭宇明），克什克騰旗人民醫(yī)院（于桂斌、王力澤），昆山市千燈鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（李峰），遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)撫礦總醫(yī)院（戚鳳君），聊城市第二人民醫(yī)院（張?jiān)疲?，臨汾市人民醫(yī)院（黃春霞），臨縣人民醫(yī)院（王海軍），靈寶市第一人民醫(yī)院（李萬科），鹿邑縣人民醫(yī)院（郭安然），潞城市人民醫(yī)院（關(guān)麗莉），洛陽東方醫(yī)院（河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院）（李同社），洛陽市偃師人民醫(yī)院（韓素慧），蒙城縣第一人民醫(yī)院（過高峰），孟州市人民醫(yī)院（李大慶），南通市婦幼保健院（陳松），南陽市中心醫(yī)院（柴志勇），內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院（劉娟），內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院（莫日根圖），內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院（韓雅君），內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（蘇和），欽州市第二人民醫(yī)院（陳麗媛），沁陽市人民醫(yī)院（馬曉文），青島阜外心血管病醫(yī)院（姜先雁），青島市黃島區(qū)隱珠街道東樓路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（王曉飛），確山縣人民醫(yī)院（劉勇），乳山市人民醫(yī)院（宋吉法），芮城縣陌南鎮(zhèn)衛(wèi)生院（安春），山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（卜培莉），山西省汾陽醫(yī)院（翟曉娟），山西省中醫(yī)院（呂蕾），山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（楊志明），沈陽市第一人民醫(yī)院（徐健），沈陽市蘇家屯區(qū)中心醫(yī)院（車航），石門縣人民醫(yī)院（張莉），首鋼水鋼總醫(yī)院（張敏），臺州椒江區(qū)白云街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（阮嘉慧），臺州市椒江區(qū)前所街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（徐霖偉），太原市杏花嶺區(qū)中心醫(yī)院（屈躍麗），唐山市中心醫(yī)院有限公司（張春來），通遼市科爾沁區(qū)第一人民醫(yī)院（于新麗），銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院（郟國炯），聞喜縣健康教育服務(wù)中心（梁林炬），烏海市人民醫(yī)院（周兆海），武夷山市立醫(yī)院（林清飛），西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院（趙麗明），新密市中醫(yī)院（李朝輝），新民市人民醫(yī)院（齊麗薇），新鄉(xiāng)市紅旗區(qū)渠東社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（于海蓉），新鄉(xiāng)市牧野區(qū)榮校社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（寇現(xiàn)立），新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院（王志方），修武縣人民醫(yī)院（常建保），敘永縣人民醫(yī)院（李正業(yè)），延吉市依蘭鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院（金哲男），沂水縣高橋鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院（黨正超），沂水縣泉莊鎮(zhèn)衛(wèi)生院（徐偉），永城市人民醫(yī)院（田長明），禹州市中心醫(yī)院（蘇欽鋒），運(yùn)城市鹽湖區(qū)醫(yī)療集團(tuán)（柴永貴），鎮(zhèn)原縣中醫(yī)醫(yī)院（劉黎明），中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院（宋金輝），中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院（李鎰沖），左云縣人民醫(yī)院（段儒、周曉虹）

利益沖突：本文作者聲明，本研究為科技部支持的國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，常州四藥制藥有限公司為本研究免費(fèi)提供研究藥物，未提供任何研究經(jīng)費(fèi)，不參與研究數(shù)據(jù)采集、清理、分析或解讀