徐文斐，周麗麗，宋辰斐，薛 征，周之嫄，黃莉榮

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

反復(fù)呼吸道感染是指兒童上呼吸道感染和下呼吸道感染次數(shù)增多并超過一定范圍，以反復(fù)發(fā)生、經(jīng)久不愈為主要臨床特征[1]。本病多見于6個月至6歲的兒童，其中3～6歲的兒童最為常見[2]，若反復(fù)遷延不愈，極易影響小兒的生長發(fā)育。中醫(yī)外治法具有“簡、便、效、廉”等特點(diǎn)，在小兒反復(fù)呼吸道感染防治領(lǐng)域具有一定優(yōu)勢，而外治法中的藥物香佩法因其操作簡單、無痛苦，被廣泛應(yīng)用于小兒反復(fù)呼吸道感染的防治中。前期臨床研究表明上海市中醫(yī)醫(yī)院所研制的防感散香袋對小兒反復(fù)呼吸道感染具有預(yù)防作用[3]，本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改進(jìn)防感香袋的劑型，篩選香袋中具有芳香辟穢作用的藥物，運(yùn)用水蒸氣蒸餾法的優(yōu)選工藝提取香袋內(nèi)芳香中藥所含的揮發(fā)油成分，根據(jù)《中國藥典》中揮發(fā)油的安全用量范圍，將提取出的揮發(fā)油按照一定比例混合后制成防感貼片，運(yùn)用于臨床以防治小兒反復(fù)呼吸道感染，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組及《中華兒科雜志》編輯委員會修訂的《反復(fù)呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[4]：0～2歲反復(fù)上呼吸道感染7次/年；反復(fù)下呼吸道感染中反復(fù)氣管支氣管炎3次/年，反復(fù)肺炎2次/年。>2～5歲反復(fù)上呼吸道感染6次/年；反復(fù)下呼吸道感染中反復(fù)氣管支氣管炎2次/年，反復(fù)肺炎2次/年。>5～14歲反復(fù)上呼吸道感染5次/年；反復(fù)下呼吸道感染中反復(fù)氣管支氣管炎2次/年，反復(fù)肺炎2次/年。另外兩次感染間隔時間至少7 d；若上呼吸道感染次數(shù)較少，可將上、下呼吸道感染次數(shù)相加，反之則不能；但若反復(fù)感染以下呼吸道為主，則應(yīng)定義為反復(fù)下呼吸道感染。肺炎要經(jīng)肺部體征和影像學(xué)檢查證實(shí)，兩次肺炎診斷期間肺炎體征和影像學(xué)改變應(yīng)完全消失。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《小兒反復(fù)呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價技術(shù)指南》[5]：反復(fù)外感(主證)；面黃少華，形體消瘦，少氣懶言，納呆，口不渴，多汗，大便溏薄(以上均為兼證)；舌質(zhì)淡，苔薄白，脈無力，指紋淡。需具有反復(fù)外感加4項(xiàng)兼證結(jié)合舌脈、指紋診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合反復(fù)呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證屬肺脾氣虛證；③年齡2～6歲，能配合完成治療；④患兒父母或其他法定監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①對防感貼藥物可能過敏者；②合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良、佝僂病、哮喘及心、肝、腎和造血系統(tǒng)等系統(tǒng)性疾病者；③長期使用藥物致醫(yī)源性免疫功能減退者；④過去12個月內(nèi)按療程規(guī)律使用其他免疫調(diào)節(jié)劑者；⑤正在進(jìn)行本研究之外的其他治療研究者。

1.4脫落標(biāo)準(zhǔn) ①受試兒童失訪，或主動要求退出本研究者；②出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷不宜繼續(xù)接受觀察者。

1.5剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；②雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但未按要求治療者。

1.6一般資料 選取2019年12月—2020年7月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院兒科門診就診且符合肺脾氣虛型反復(fù)呼吸道感染的2～6歲患兒72例進(jìn)行研究，研究方案獲院倫理委員會審核通過(2017S1HL-KYYS-29)。采用隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，按1∶1的比例隨機(jī)分為治療組和對照組，每組36例。因回訪失聯(lián)等原因，治療組4例、對照組6例脫落，最終治療組32例、對照組30例完成研究。治療組男14例，女18例；年齡(4.1±1.2)歲。對照組男14例，女16例；年齡(4.2±1.0)歲。2組患兒性別、年齡、干預(yù)前1年內(nèi)呼吸道感染次數(shù)、階段發(fā)病次數(shù)積分及階段發(fā)病持續(xù)時間積分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.7治療方法 將藿香、荊芥、紫蘇、冰片等中藥提取揮發(fā)油制成防感貼片，防感貼片選用透氣性強(qiáng)的材質(zhì)，貼片的一面有黏性，可粘貼于衣服上，患兒日間將防感貼片粘貼于胸前(近膻中穴)衣物上，夜間粘貼在枕邊。防感貼片每3 d更換1次，3個月為1個療程。佩戴期間保持貼片干燥，未使用的貼片密閉保存。對照組僅予健康宣教干預(yù)。

1.8觀察指標(biāo) ①分別在干預(yù)前、干預(yù)12個月后評估1年內(nèi)呼吸道感染次數(shù)，并于干預(yù)前及干預(yù)3個月、6個月、9個月、12個月后觀察患兒階段發(fā)病次數(shù)、每次持續(xù)時間。階段發(fā)病次數(shù)、每次持續(xù)時間參考2014年《中醫(yī)兒科臨床研究》[6]進(jìn)行分級并積分。發(fā)病次數(shù)：Ⅰ級(2分)為平均每月發(fā)病小于1次；Ⅱ級(4分)為平均每月發(fā)病1～2次；Ⅲ級(6分)為平均每月發(fā)病大于2次。每次持續(xù)時間：Ⅰ級(2分)為每次發(fā)病持續(xù)時間<5 d;Ⅱ級(4分)為每次發(fā)病持續(xù)5～10 d；Ⅲ級(6分)為每次發(fā)病持續(xù)時間大于10 d。②比較2組總體療效。參照《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案》[7]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：隨訪12個月，呼吸道感染次數(shù)和病情符合同年齡組正常標(biāo)準(zhǔn)；顯效：隨訪12個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均數(shù)減少2/3以上；有效：隨訪12個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均數(shù)減少1/3～2/3；無效：隨訪12個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均數(shù)減少<1/3。③防感貼片療程結(jié)束后評價防感貼片的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組呼吸道感染次數(shù)比較 2組干預(yù)后上呼吸道感染次數(shù)均明顯減少(P均<0.05)，且治療組明顯少于對照組(P<0.05)；治療組干預(yù)后氣管支氣管炎次數(shù)、肺炎次數(shù)均明顯少于干預(yù)前及同期對照組(P均<0.05)，對照組氣管支氣管炎次數(shù)、肺炎次數(shù)與干預(yù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組反復(fù)呼吸道感染患兒呼吸道感染次數(shù)比較次/年)

2.22組階段療效比較

2.2.1階段發(fā)病次數(shù)積分比較 治療組干預(yù)3個月、6個月、9個月、12個月后發(fā)病次數(shù)積分均明顯低于干預(yù)前及同期對照組(P均<0.05)，對照組干預(yù)3個月、12個月后積分均明顯低于干預(yù)前(P均<0.05)。見表2。

表2 2組反復(fù)呼吸道感染患兒發(fā)病次數(shù)積分比較分)

2.2.2階段每次發(fā)病持續(xù)時間積分比較 治療組干預(yù)3個月、6個月、9個月、12個月后每次發(fā)病持續(xù)時間積分均明顯低于干預(yù)前及同期對照組(P均<0.05)，對照組干預(yù)3個月、12個月后積分均明顯低于干預(yù)前(P均<0.05)。見表3。

表3 2組肺脾氣虛型反復(fù)呼吸道感染患兒每次發(fā)病持續(xù)時間積分比較分)

2.32組臨床療效比較 治療組總有效率為87.5%，對照組為56.7%，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組肺脾氣虛型反復(fù)呼吸道感染患兒隨訪12個月總療效比較 例(%)

2.42組治療安全性比較 治療組中發(fā)生噴嚏2例(6.25%)，癥狀輕，不影響患兒治療，未出現(xiàn)皮膚紅腫、脫屑、瘙癢、頭暈、流涕、口渴、胸悶、發(fā)熱等不良事件。對照組未予藥物治療，不進(jìn)行安全性評價。

3 討 論

小兒反復(fù)呼吸道感染是兒科常見疾病，由于該病容易反復(fù)、遷延不愈，極易影響兒童的生長發(fā)育，因此臨床上對反復(fù)呼吸道感染的防治需求較為迫切。中醫(yī)認(rèn)為，兒童發(fā)生反復(fù)呼吸道感染多由正虛不足，衛(wèi)外不固，而導(dǎo)致屢感外邪，邪毒久戀，稍愈即作，往復(fù)不已。又因小兒“肺常不足”“脾常不足”，故在反復(fù)呼吸道感染患兒中肺脾氣虛型多見[8-9]，因此有效干預(yù)此類證型患兒呼吸道感染的發(fā)生，對防治反復(fù)呼吸道感染具有重大意義。

本研究采用的干預(yù)方法源自香佩療法這一祖國醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)外治法，體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的學(xué)術(shù)思想。香佩療法是將芳香性藥物裝入布袋內(nèi)佩戴于身上，通過藥物揮發(fā)芳香所起的治療作用以防治疾病的方法[10]。因肺開竅于鼻，香袋內(nèi)藥物散發(fā)的芳香氣味經(jīng)鼻而進(jìn)入肺部，故此法可對肺系疾病產(chǎn)生防治作用。而藥物散發(fā)芳香所起的治療作用是通過芳香藥物中所含有的揮發(fā)油而產(chǎn)生。揮發(fā)油作為芳香中藥的特殊表現(xiàn)形式，具有解表化濕、行氣止痛、扶正祛邪等功效，可作用于局部或全身以防治疾病[11]。傳統(tǒng)中藥理論認(rèn)為，揮發(fā)油具有芳香走竄功能，可迅速產(chǎn)生療效。現(xiàn)代藥物研究已證實(shí)，由于揮發(fā)油分子量小，脂溶性強(qiáng)，極易穿過人體內(nèi)生物膜，生物利用度較高，故能快速吸收產(chǎn)生療效，這也與傳統(tǒng)中藥理論相一致。前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分患兒在劇烈活動時掛佩香囊容易脫落，而將揮發(fā)油和貼劑相結(jié)合制成防感貼片，則可避免這一缺陷。

肺脾氣虛型患兒多因肺脾兩虛，易感外邪，感邪后肺失宣肅，肺不布津，脾失健運(yùn)，輸布失司，水津凝液成痰，導(dǎo)致痰濕積聚。本研究所用貼片藥物多為辛溫之品，由紫蘇、荊芥、藿香、冰片等提取揮發(fā)油制成，方中廣藿香性溫、味辛，具有化濕醒脾、辟穢和中之效，其揮發(fā)油具有抑菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用[12];紫蘇葉辛溫發(fā)散，可解表，又可行氣寬中，研究表明其揮發(fā)油具有抗炎、抗菌作用[13-14]；荊芥辛苦而溫，芳香而散，氣味輕揚(yáng)，祛散風(fēng)邪，藥理實(shí)驗(yàn)顯示荊芥中的揮發(fā)油具有一定抗流感病毒、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[15]；冰片辛香走竄，宣通鼻竅，其揮發(fā)性強(qiáng)，藥味較濃烈，有較強(qiáng)的穿透性[16]。諸藥合用，以達(dá)芳香辟穢的功效。

前期研究發(fā)現(xiàn)香袋中芳香藥物揮發(fā)成分可通過提高患兒唾液分泌型免疫球蛋白A(SIgA)水平，從而提高患兒呼吸道局部免疫力以起到防治呼吸道感染的作用[3]，提示防感貼片可調(diào)節(jié)免疫功能。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)12個月后，治療組上呼吸道感染次數(shù)、氣管支氣管炎次數(shù)、肺炎次數(shù)均明顯少于干預(yù)前及同期對照組，總有效率明顯高于對照組，說明防感貼片對肺脾氣虛型反復(fù)呼吸道感染患兒的干預(yù)防治作用是可行有效的，可減少上呼吸道感染、氣管支氣管炎及肺炎發(fā)病次數(shù)。階段療效統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，防感貼片可有效減少呼吸道感染的階段發(fā)病次數(shù)，縮短每次發(fā)病持續(xù)的時間，其作用療效在干預(yù)3個月最為明顯，之后作用有所減弱，提示防感貼片在使用期間療效最佳，使用結(jié)束后仍有干預(yù)作用。臨床使用療程可考慮以3個月為基數(shù)，在呼吸道感染的高發(fā)期可考慮適當(dāng)延長貼片使用時間以更有效地干預(yù)反復(fù)呼吸道感染。安全性方面，防感貼片相關(guān)不良反應(yīng)共2例，表現(xiàn)為使用后出現(xiàn)噴嚏，程度均較輕。由于此次研究觀察樣本量小，故難以判斷是否直接由貼片導(dǎo)致或有其他因素誘發(fā)引起。

綜上所述，反復(fù)呼吸道感染患兒因疾病影響，經(jīng)常反復(fù)用藥治療，一些家長對長期或者間斷性口服用藥的干預(yù)方法有一定顧慮，故可行有效的外治法更符合廣大家長的需求。本研究結(jié)果初步說明防感貼片對反復(fù)呼吸道感染有良好的防治效果，雖然納入樣本量偏少，研究結(jié)果可能存在一定的局限性，還需多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)結(jié)論，但本研究結(jié)果對后期進(jìn)一步完善、研究防感貼片的臨床干預(yù)作用積累了臨床經(jīng)驗(yàn)，為今后臨床推廣應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，也為中醫(yī)中藥預(yù)防小兒反復(fù)呼吸道感染提供了新的有效手段。且防感貼片作為一種中醫(yī)中藥預(yù)防小兒反復(fù)呼吸道感染的外治方法，具有體積小、重量輕、佩戴方便的特點(diǎn)，加之藥物揮發(fā)油散發(fā)的清香味使貼片在臨床接受度高，易于臨床推廣使用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。