任慧霞,王錦玉,朱 珂,白 龍,朱曉曉,王常海

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(仲景學(xué)院)，河南 鄭州 450046；2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

卵巢儲(chǔ)備功能下降(declinein ovarian reserve，DOR)是指育齡期女性出現(xiàn)卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞數(shù)目顯著減少，并伴有優(yōu)勢(shì)卵泡質(zhì)量不良的情況[1]。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，DOR在中國(guó)育齡期女性中患病率為11.9%[2]。DOR的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與年齡、遺傳因素、酶缺乏、促性腺激素及其受體異常、卵巢破壞性因素等有一定的相關(guān)性[3]。中醫(yī)在診治DOR方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，合理的辨證分型有助于控制疾病的進(jìn)一步發(fā)展，但目前關(guān)于DOR的中醫(yī)辨證分型尚缺乏客觀性、指南性、標(biāo)準(zhǔn)性的現(xiàn)代化量化指標(biāo)。西醫(yī)對(duì)DOR進(jìn)行了大量的循證醫(yī)學(xué)探索，其中經(jīng)陰道彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)該類患者卵巢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生明顯改變，卵巢血流動(dòng)力學(xué)可預(yù)測(cè)女性卵巢儲(chǔ)備功能[4-6]。韓新波[7]報(bào)道，子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RI)、收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張末期流速(EDV)、收縮期峰值流速/舒張末期流速(S/D)的變化有助于腎虛血瘀型DOR的診斷。這些研究提示子宮、卵巢動(dòng)脈血流參數(shù)可能與DOR中醫(yī)證型有一定相關(guān)性?；诖?，本研究就DOR常見中醫(yī)證型即肝腎陰虛證及脾腎陽(yáng)虛證，探討DOR中醫(yī)證型與子宮、卵巢動(dòng)脈血流參數(shù)之間的關(guān)系，以期為DOR中醫(yī)辨證提供一定的臨床參考及客觀化辨證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《卵巢低反應(yīng)專家共識(shí)》[8]及《臨床診療指南(婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè))》[9]中的標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合臨床擬定：基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(FSH)>10～40 IU/L；卵泡刺激素/促黃體生成素(FSH/LH)>2～3.6；抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/mL；竇卵泡數(shù)(AFC)≤5個(gè)；臨床表現(xiàn)：經(jīng)量減少，或周期推遲，甚或閉經(jīng)。符合以上任意2項(xiàng)即診斷為DOR。

1.1.2中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]、《中醫(yī)婦科學(xué)》[11]中月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕癥標(biāo)準(zhǔn)制定中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。①肝腎陰虛證：主癥為月經(jīng)量少、推遲甚至月經(jīng)停閉不來，或伴婚后久不受孕；次癥為偶發(fā)或頻發(fā)潮熱盜汗、五心煩熱、失眠多夢(mèng)、腰膝酸痛，帶下量少、陰中干澀、性欲減退，神疲健忘、形容憔悴、煩躁易怒、發(fā)白或始脫，舌質(zhì)稍紅，苔少，脈弦細(xì)數(shù)。②脾腎陽(yáng)虛證：主癥為月經(jīng)量少、推遲甚至月經(jīng)停閉不來，或伴婚后久不受孕；次癥為面目虛浮、畏寒肢冷、面色晦暗、眼眶黯、環(huán)唇黯淡，腰膝酸軟、帶下清冷、性欲淡漠、久瀉或五更泄瀉，舌質(zhì)淡胖，齒印，脈沉細(xì)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡20～40歲，有生育要求的已婚婦女；④近3個(gè)月內(nèi)未服用過激素類藥物；⑤陰道超聲檢查顯示卵巢、子宮無器質(zhì)性病變；⑥自愿簽署知情同意書，并接受調(diào)查。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有生殖器及泌尿系感染者；②患有嚴(yán)重心血管、肝、腎疾病及其他內(nèi)分泌疾病者；③存在生殖道解剖畸形者；④陰道、宮頸、子宮、附件、直腸子宮凹處有包塊、結(jié)節(jié)等占位性病變著；⑤難以配合完成檢查者。

1.4研究方法 根據(jù)上述中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，并參考文獻(xiàn)[12]初步制定DOR中醫(yī)證候調(diào)查表，經(jīng)臨床預(yù)調(diào)查及專家咨詢后，修訂調(diào)查表內(nèi)容并最終確定，內(nèi)容包括患者基本資料、月經(jīng)情況、白帶情況、婚育史、癥狀及舌脈象等。提取調(diào)查表信息，輸入中醫(yī)健康狀態(tài)辨識(shí)系統(tǒng)來判別證型，以此選取2019年1月—2020年12月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院國(guó)醫(yī)堂及婦科門診就診的肝腎陰虛證與脾腎陽(yáng)虛證DOR患者各30例。肝腎陰虛組患者年齡22～40(34.1±4.2)歲；病程(3.38±1.83)年；FSH(14.86±8.31)IU/L，LH (9.02±6.77)IU/L，F(xiàn)SH/LH 2.19±0.92。脾腎陽(yáng)虛組患者年齡24～40(33.3±4.1)歲；病程(2.98±1.66)年；FSH(14.90±7.99)IU/L，LH(7.60±4.63)IU/L，F(xiàn)SH/LH 2.40±1.15。另選取同時(shí)期在河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院體檢中心體檢健康且年齡匹配的女性30例為正常組，年齡23～40(32.1±4.1)歲；FSH(6.64±1.20)IU/L，LH (5.16±1.15)IU/L ，F(xiàn)SH/ LH 1.31±0.20。在入選者月經(jīng)周期的第2～4天進(jìn)行經(jīng)陰道多普勒彩色超聲檢查(美國(guó)GEvoluson-E8型超聲診斷儀，腔內(nèi)探頭，頻率5～7 MHz)，記錄AFC、子宮體積(計(jì)算公式=0.523 6×長(zhǎng)徑×左右徑×前后徑)及卵巢直徑(兩個(gè)相互垂直平面最大徑線的均值)；在月經(jīng)周期的第6～21天，當(dāng)卵泡直徑>15 mm時(shí)觀察雙側(cè)子宮、卵巢動(dòng)脈血流情況，出現(xiàn)5個(gè)以上連續(xù)穩(wěn)定的波形圖時(shí)，記錄PSV、EDV、S/D、RI、搏動(dòng)指數(shù)(PI)。

2 結(jié) 果

2.13組AFC、子宮體積、卵巢直徑比較 肝腎陰虛組和脾腎陽(yáng)虛組患者AFC均明顯少于正常組(P均<0.05)，卵巢直徑均明顯短于正常組(P均<0.05)，肝腎陰虛組和脾腎陽(yáng)虛組AFC、卵巢直徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；肝腎陰虛組患者子宮體積明顯大于正常組和脾腎陽(yáng)虛組(P均<0.05)，脾腎陽(yáng)虛組患者子宮體積明顯小于正常組(P<0.05)。見表1。

表1 正常組和不同證型卵巢儲(chǔ)備功能下降患者AFC、子宮體積、卵巢直徑比較

2.23組左側(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較 肝腎陰虛組患者左側(cè)子宮動(dòng)脈PSV明顯快于正常組(P均<0.05)，EDV、PI、RI與正常組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；脾腎陽(yáng)虛組患者左側(cè)子宮動(dòng)脈PSV、EDV均明顯慢于正常組及肝腎陰虛組(P均<0.05)，PI和RI均明顯高于正常組(P均<0.05)，且PI明顯高于肝腎陰虛組(P<0.05)；各組S/D比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 正常組和不同證型卵巢儲(chǔ)備功能下降患者左側(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

2.33組右側(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較 肝腎陰虛組患者右側(cè)子宮動(dòng)脈PSV、EDV均明顯快于正常組(P均<0.05)，脾腎陽(yáng)虛證組患者右側(cè)子宮動(dòng)脈PSV、EDV均明顯慢于正常組和肝腎陰虛組(P均<0.05)，各組間S/D、PI和RI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 正常組和不同證型卵巢儲(chǔ)備功能下降患者右側(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

2.43組左側(cè)卵巢動(dòng)脈血流參數(shù)比較 肝腎陰虛組患者左側(cè)卵巢動(dòng)脈PSV、EDV與正常組及脾腎陽(yáng)虛組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，脾腎陽(yáng)虛組患者左側(cè)卵巢動(dòng)脈PSV、EDV均明顯慢于正常組(P均<0.05)，各組間S/D、PI和RI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4 正常組和不同證型卵巢儲(chǔ)備功能下降患者左側(cè)卵巢動(dòng)脈血流參數(shù)比較

2.53組右側(cè)卵巢動(dòng)脈血流參數(shù)比較 肝腎陰虛組及脾腎陽(yáng)虛組患者右側(cè)卵巢動(dòng)脈PSV、EDV均明顯慢于正常組(P均<0.05)，RI均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，肝腎陰虛組PSV、EDV、RI與脾腎陽(yáng)虛組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；3組間S/D比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；肝腎陰虛組PI明顯高于正常組和脾腎陽(yáng)虛組(P均<0.05)。見表5。

表5 正常組和不同證型卵巢儲(chǔ)備功能下降患者右側(cè)卵巢動(dòng)脈血流參數(shù)比較

3 討 論

中醫(yī)無“卵巢儲(chǔ)備功能下降”這一病名，根據(jù)其臨床癥狀將其歸為“經(jīng)水早斷”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。其主要是由于腎水化生不足，沖任氣血不充而漸致卵巢功能減退直至衰竭，該病常見于育齡期不孕癥患者?！夺t(yī)學(xué)正傳》云：“腎水化生不足，從而月經(jīng)無乏，則經(jīng)血日以干涸?！敝赋鲈陆?jīng)乃腎水而化生，當(dāng)腎水不足時(shí)，月經(jīng)無以生成，可見腎虛乃為DOR的根本原因。此外，其他臟腑的虛損亦是導(dǎo)致該病發(fā)生的重要因素。若該病不及時(shí)治療，可能會(huì)在1～6年內(nèi)進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰[13]，嚴(yán)重影響女性的身心健康，因此準(zhǔn)確地對(duì)DOR辨證施治具有十分重要的意義。目前，該病常分為肝腎陰虛證、腎虛肝郁證、脾腎陽(yáng)虛證、腎虛血瘀證4個(gè)中醫(yī)證型，主要以中醫(yī)望聞問切四診結(jié)合醫(yī)者自己的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行證型的判定，受主觀因素的影響?！兜は姆ā酚醒裕骸坝鋬?nèi)者，當(dāng)以觀乎外；診于外者，斯以知其內(nèi)。蓋有諸內(nèi)者形諸外?！苯?jīng)陰道多普勒彩色超聲作為現(xiàn)代影像技術(shù)，可助醫(yī)者更為準(zhǔn)確地了解患者的組織結(jié)構(gòu)及病理狀態(tài)[14]?；诖?，本研究采用經(jīng)陰道多普勒彩色超聲觀察子宮卵巢形態(tài)、竇卵泡數(shù)目及血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，分析了DOR肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證與這些指標(biāo)之間的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，肝腎陰虛組和脾腎陽(yáng)虛組患者AFC明顯少于正常組，計(jì)數(shù)3～5個(gè)，這與目前國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)一致。有研究指出卵巢直徑與卵巢體積具有90%的相關(guān)性，當(dāng)卵巢直徑小于20 mm提示患者的卵巢儲(chǔ)備功能下降并預(yù)示不良妊娠結(jié)局[15-16]。本研究中肝腎陰虛組和脾腎陽(yáng)虛組患者卵巢直徑均明顯短于正常組，這提示患者卵巢儲(chǔ)備功能有下降。

卵巢內(nèi)主要的血供來源于卵巢動(dòng)脈和子宮動(dòng)脈的卵巢支，子宮和卵巢動(dòng)脈血流是反映卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)[17]。在經(jīng)后期，子宮、動(dòng)脈血流呈高阻低速狀態(tài)，隨著月經(jīng)周期的改變，卵泡的生長(zhǎng)，優(yōu)勢(shì)卵泡逐漸飽滿、壁薄，其內(nèi)壁可見稍高回聲卵丘，且卵巢內(nèi)血管增粗，血流豐富，較多的血管圍繞優(yōu)勢(shì)卵泡[18]，此時(shí)子宮及卵巢動(dòng)脈血流表淺且結(jié)構(gòu)清晰，經(jīng)陰道彩色多普勒超聲可清晰靈敏地獲取血流信號(hào)。而到黃體期時(shí)，卵泡排出后，功能側(cè)血流豐富并圍繞黃體，此時(shí)PSV最快、RI最低，無甚參考價(jià)值。故本研究于卵泡成熟期測(cè)定子宮及卵巢動(dòng)脈血流，參數(shù)PSV主要反映血管充盈度和血液供應(yīng)強(qiáng)度，EDV主要反映血管的順應(yīng)性和血管床阻力，PI、RI、S/D則可反映動(dòng)脈收縮、舒張功能和動(dòng)脈血流阻力。

本研究中肝腎陰虛組患者左側(cè)子宮動(dòng)脈PSV及雙側(cè)子宮動(dòng)脈EDV均明顯快于正常組，脾腎陽(yáng)虛組患者雙側(cè)子宮動(dòng)脈PSV、EDV均明顯慢于正常組與肝腎陰虛組；脾腎陽(yáng)虛組患者左側(cè)子宮動(dòng)脈血流PI、RI明顯高于正常組，且PI高于肝腎陰虛組患者。這可能是由于DOR作為卵巢早衰的前兆，其子宮動(dòng)脈血流改變并不明顯，但基于中醫(yī)理論可知，若腎陰虛則血行加速，熱傷脈絡(luò)，迫血妄行；腎陽(yáng)虛則氣弱，氣弱血少，或血失溫煦，血流緩慢則循環(huán)遲緩，因此肝腎陰虛和脾腎陽(yáng)虛DOR患者與正常人子宮動(dòng)脈血流參數(shù)有所不同。肝腎陰虛組患者右側(cè)卵巢動(dòng)脈PSV、EDV及脾腎陽(yáng)虛組患者雙側(cè)卵巢動(dòng)脈PSV、EDV均明顯慢于正常組，肝腎陰虛組患者右側(cè)卵巢動(dòng)脈血流PI明顯高于脾腎陽(yáng)虛組與正常組，肝腎陰虛組和脾腎陽(yáng)虛組患者右側(cè)卵巢動(dòng)脈RI均明顯高于正常組。這可能是由于DOR患者漸出現(xiàn)“腎氣衰，天癸竭”，而使得沖脈不盛，任脈不通，血海不足，使得卵巢動(dòng)脈血流灌溉不足，進(jìn)而出現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能的減退。

綜上所述，脾腎陽(yáng)虛證與肝腎陰虛證DOR患者子宮動(dòng)脈PSV、EDV與健康育齡期女性明顯不同，且卵巢動(dòng)脈PSV、EDV均明顯減慢，RI明顯增高，可見DOR患者中醫(yī)證型與子宮、卵巢動(dòng)脈的血流參數(shù)有一定關(guān)系，尤其是PSV、EDV變化明顯，或許可作為DOR患者中醫(yī)辨證分型的參考依據(jù)。但由于相關(guān)研究較少，所收集樣本偏少，且未對(duì)受試者年齡階段進(jìn)行劃分，故還需進(jìn)一步增大樣本量、多中心研究探討，將中醫(yī)辨證與現(xiàn)代診療儀器相結(jié)合，為DOR準(zhǔn)確中醫(yī)辨證分型診治提供更多參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。