劉歡元，郭 丹

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830011）

乳腺癌（Breast Cance，BC）是女性群體中發(fā)病率和致死率均排在首位的一種惡性腫瘤。BC 的異質(zhì)性較高，在生物學(xué)上的變化較大，因此亞型不同的BC 患者在癥狀表現(xiàn)、腫瘤復(fù)發(fā)及療效方面也有著一定的差異。表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）基因是人體17 號(hào)染色體長(zhǎng)臂上存在的原癌基因，在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)的研究顯示，BC 患者中約有20% 的病例存在HER2 過表達(dá)現(xiàn)象，而這類患者的腫瘤復(fù)發(fā)率與病灶轉(zhuǎn)移率均較高，死亡率也較HER2 正常表達(dá)患者更高[1]。曲妥珠單抗是目前臨床上治療HER2 過表達(dá)BC 的首選藥物，療效較好。但曲妥珠單抗易引起心血管不良反應(yīng)，且單用此藥治療已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的BC 療效不佳。此外，少數(shù)HER2過表達(dá)BC 患者使用此藥后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致其病情控制不佳。帕妥珠單抗是針對(duì)HER2 細(xì)胞外第2 結(jié)構(gòu)域研制的一種重組人源化單克隆抗體，其作用機(jī)制互補(bǔ)于曲妥珠單抗[2]。近幾年，隨著臨床上對(duì)于耐藥性、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等相關(guān)機(jī)制研究的不斷深入，各類用于防控腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的藥物越來越多。有學(xué)者提出在采用曲妥珠單抗治療HER2 過表達(dá)BC 后，再聯(lián)合使用帕妥珠單抗開展雙靶治療存在一定的可行性。有研究認(rèn)為將這兩種藥物聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同增效的作用，能提升HER2 過表達(dá)BC 患者的治療效果，但由于相關(guān)研究還比較少，故該治療方案的臨床療效與安全性均需要進(jìn)一步驗(yàn)證[3]?；诖?，本文以我院收治的HER2 過表達(dá)BC 患者68 例為研究對(duì)象，探討曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗對(duì)此類患者病灶轉(zhuǎn)移率及不良反應(yīng)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本文的研究對(duì)象為2020 年6 月至2021 年6 月期間我院收治的HER2 過表達(dá)BC 患者68 例。病例的納入標(biāo)準(zhǔn)：性別為女性；經(jīng)病理診斷確診為乳腺浸潤(rùn)性癌；經(jīng)免疫組化（IHC）檢查或熒光原位雜交（FISH）試驗(yàn)確認(rèn)HER2 過表達(dá)；實(shí)體瘤病灶直徑＞2 cm；完成了知情同意書的簽署。病例的排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究涉及的藥物有禁忌證；有乳房腫物切除手術(shù)史；合并有其他惡性腫瘤；病灶已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；存在精神異?；蛘J(rèn)知功能障礙，無良好的溝通能力。采用抽簽法將其分為常模組（n=34）和討論組（n=34）。常模組34 例患者的年齡為35 ～78 歲，年齡均值（46.37±2.49）歲；病程為6 個(gè)月～5 年，病程均值（2.31±1.39）年；絕經(jīng)狀況：未絕經(jīng)20 例，絕經(jīng)14 例；病理分型：乳腺導(dǎo)管癌24 例，乳腺小葉癌10 例。討論組34 例患者的年齡為34 ～79 歲，年齡均值（46.35±2.51）歲；病程為6 個(gè)月～6 年，病程均值（2.35±1.42）年；絕經(jīng)狀況：未絕經(jīng)22 例，絕經(jīng)12 例；病理分型：乳腺導(dǎo)管癌25 例，乳腺小葉癌9 例。兩組患者的基線資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)授權(quán)。

1.2 方法

對(duì)兩組患者均進(jìn)行常規(guī)化療，方法是：每21 d為1 個(gè)化療周期，在1 個(gè)化療周期的第1 天，取紫杉醇注射液（生產(chǎn)商：北京協(xié)和藥廠；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn) 字H20083786 ；規(guī) 格：10 mL:60 mg）155 mg/m2，加入到500mL 濃度為0.9% 的NaCl 注射液（生產(chǎn)商：湖北科倫藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20153227；規(guī)格：10 mL:90 mg）中對(duì)患者進(jìn)行靜脈滴注，于1 h 內(nèi)滴完。在1 個(gè)化療周期的第1 天，取卡鉑（生產(chǎn)商：昆明貴研藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20053908；規(guī)格：10 mL:50 mg）0.3 g/m2，加入到250 mL 濃度為5% 的葡萄糖注射液（生產(chǎn)商：山西太原藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14022066 ；規(guī)格：20 mL:10 g）中對(duì)患者進(jìn)行靜脈滴注，于30 ～60 min 內(nèi)滴完。在此基礎(chǔ)上，常模組患者采用曲妥珠單抗（生產(chǎn)商：美國(guó)基因科技公司GenentechInc ；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)J20170037 ；規(guī)格：440 mg/ 瓶）治療，方法是：首次用藥給予曲妥珠單抗8 mg/kg 靜脈滴注，于1.5 h 內(nèi)滴完，間隔21 d 給藥1 次（即21 d 為1 個(gè)療程）。從第3 個(gè)療程開始將曲妥珠單抗的用量降至6 mg/kg。討論組患者用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的用法同上。帕妥珠單抗〔生產(chǎn)商：德國(guó)Roche Diagnostics GmbH；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20180029 ；規(guī)格：420 mg（14 mL）/ 瓶〕的用法是：首次用藥劑量為840 mg，以靜脈滴注的方式給藥，從第2 個(gè)療程開始將用量降至420 mg。兩組患者均持續(xù)治療4 個(gè)療程。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)觀察

治療后，依據(jù)RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)兩組患者的疾病控制情況。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療后目標(biāo)病灶全部消失為完全緩解（CR）；治療后基礎(chǔ)病灶總直徑減少≥30% 為部分緩解（PR）；治療后基礎(chǔ)病灶總直徑增加20% 以上或有新病灶出現(xiàn)為疾病進(jìn)展（PD）；治療后基礎(chǔ)病灶總直徑減少，但達(dá)不到PR 或增加未達(dá)PD為疾病穩(wěn)定（SD）。比較兩組患者治療后的HER2 過表達(dá)率、腫瘤復(fù)發(fā)率及病灶轉(zhuǎn)移率。治療后，取兩組患者的病理標(biāo)本，對(duì)HER2 的表達(dá)情況進(jìn)行復(fù)查，若HER2（3+） 或HER2（2+） 再 次 顯 示HER2（+），則評(píng)定為HER2 過表達(dá)。比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)全部采用SPSS 22.0 軟件分析，計(jì)數(shù)資料用% 表示，計(jì)量資料用±s表示，分別用χ2、t進(jìn)行差異檢驗(yàn)，若P＜0.05，提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后DCR 的對(duì)比

治療后，討論組患者的DCR 為97.06%，顯著高于常模組患者的79.41%（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療后DCR 的對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組患者治療后HER2 過表達(dá)率、腫瘤復(fù)發(fā)率及病灶轉(zhuǎn)移率的對(duì)比

治療后，討論組患者的HER2 過表達(dá)率和病灶轉(zhuǎn)移率均低于常模組患者（P＜0.05）；兩組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率相比無明顯差異（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療后HER2 過表達(dá)率、腫瘤復(fù)發(fā)率及病灶轉(zhuǎn)移率的對(duì)比[例（%）]

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比

兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率相比無明顯差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比[例（%）]

3 討論

BC 是女性群體最常見的一種惡性腫瘤，一直以來都嚴(yán)重威脅女性的身心健康與生命安全。相關(guān)的研究顯示，HER2 過表達(dá)與BC 的病理、生理學(xué)有著密切的相關(guān)性，是BC 典型的生物標(biāo)志物。近年來隨著單克隆HER2 靶向抗體的研發(fā)，HER2 過表達(dá)BC 患者的臨床預(yù)后逐步得到改善[5]。原癌基因HER2 是一型跨膜酪氨酸生長(zhǎng)因子受體，此基因主要表達(dá)于人類胚胎發(fā)育期，在多個(gè)組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育中均有參與，而在正常組織中則以單拷貝形式存在，表達(dá)水平極低。例如，在正常的乳腺細(xì)胞中，HER2 主要顯示為陰性或呈低水平表達(dá)，但在20% ～30% 的BC 當(dāng)中，HER2 則呈現(xiàn)異常擴(kuò)增或過度表達(dá)，且其表達(dá)水平與BC 的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均密切相關(guān)，同時(shí)該指標(biāo)還能為BC 患者的藥物治療方案提供指導(dǎo)[6]。相關(guān)的研究顯示，在BC 中，HER2 和雌孕激素受體的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，這主要是因?yàn)榘┘?xì)胞中酪氨酸蛋白激酶的活性持續(xù)處于較高的狀態(tài)，無需內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，因此雌孕激素的受體表達(dá)顯示為陰性。疾病進(jìn)展速度快、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、對(duì)化療藥物有明顯的耐藥性、化療緩解時(shí)縮短及生存率較低等均是HER2 過表達(dá)BC 的主要特點(diǎn)。HER2 擴(kuò)增與蛋白過表達(dá)均與BC的轉(zhuǎn)移、治療及預(yù)后密切相關(guān)，即HER2 表達(dá)水平越高，則BC 患者的腫瘤體積越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高、病理分期越晚。采取科學(xué)有效的治療方案，對(duì)BC 患者的HER2 表達(dá)進(jìn)行有效控制，對(duì)其疾病治療與預(yù)后改善均有著至關(guān)重要的意義[7-8]。曲妥珠單抗是當(dāng)前最典型的一種定向單克隆抗體類藥物，此藥進(jìn)入人體后可選擇性對(duì)HER2 細(xì)胞的外部分產(chǎn)生作用，阻斷HER2 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)還能降低細(xì)胞膜中HER2 蛋白的濃度，促進(jìn)HER2 受體蛋白降解，且直接參與抗血管生成，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)行強(qiáng)效抑制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速凋亡[9]。目前已有研究證實(shí)，對(duì)于HER2 過表達(dá)的BC 患者采用曲妥珠單抗與化療聯(lián)合治療可進(jìn)一步增加其無進(jìn)展生存期與總體生存期。但也有研究顯示，曲妥珠單抗易引起心血管不良反應(yīng)，且其對(duì)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的BC 療效不佳，還有一部分HER2 過表達(dá)BC 患者用藥后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致其病情進(jìn)展，預(yù)后不佳[10]。帕妥珠單抗則是一種更新型的定向單克隆抗體藥物，其作用機(jī)制與曲妥珠單抗有著明顯的差別。曲妥珠單抗主要通過與跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合，對(duì)HER2 二聚化進(jìn)行抑制；而帕妥珠單抗則能直接結(jié)合二聚化結(jié)構(gòu)域，對(duì)HER2 及其他HER 家族相關(guān)的受體異源二聚化進(jìn)行抑制，在HER家族其他復(fù)合物形成的過程中發(fā)揮擾亂作用，其療效優(yōu)于曲妥珠單抗。這兩種藥物均可對(duì)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。國(guó)外的研究顯示，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮HER2 雙重阻斷作用，可將其作為晚期HER2 過表達(dá)BC 患者的一線治療方案。有學(xué)者經(jīng)過持續(xù)3 年的臨床試驗(yàn)證實(shí)，雙靶治療（帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗）可有效降低BC患者的腫瘤復(fù)發(fā)率與病灶轉(zhuǎn)移率，且其不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加[11]。

本研究的結(jié)果顯示，治療后，討論組的DCR 為97.06%，顯著高于常模組的79.41%（P＜0.05）；治療后，討論組的HER2 過表達(dá)率和病灶轉(zhuǎn)移率均低于常模組（P＜0.05）；治療期間，討論組不良反應(yīng)的發(fā)生率（35.29%）與常模組的（26.47%）相比無明顯差異（P＞0.05）。這與馬善義等[12]的研究結(jié)果基本一致。提示HER2 過表達(dá)BC 患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療后其疾病的控制效果較為理想，可有效降低HER2 過表達(dá)率與病灶轉(zhuǎn)移率，且不良反應(yīng)較少，治療的安全性高，值得臨床推廣。但由于本研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，因此可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，今后還需加大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)行更為深入的探討與研究。