徐慶華，趙君花，甄長萍，梁新蕊

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟病科血液凈化中心，上海，200433）

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示［1-2］，國內(nèi)外慢性腎臟病發(fā)病率為10%～16%。腎衰竭為各種慢性腎臟病終末期，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）能夠清除體內(nèi)代謝廢物、過多的液體，顯著延長慢性腎臟病患者的生存期，但大部分患者仍無法長期生存。既往報道顯示，MHD 患者年病死率為8.13%～16.39%［3-4］，心血管疾病為死亡的首要原因，血液透析患者有心血管疾病和無心血管疾病的病死率分別為50%與14.8%［5］。MHD 患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率高、致死率高，為MHD 患者全因死亡的獨立危險因素［6］，加大對心血管并發(fā)癥的預(yù)防與控制成為臨床研究的熱點。MHD 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險因素包括年齡大、透析齡長、慢性炎性狀態(tài)、透析性低血壓等［7］，但目前有關(guān)MHD 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥獨立影響因素的報道存在較大差異，且各因素之間可能存在相互影響，導(dǎo)致對心血管并發(fā)癥的預(yù)測效能較低。本研究擬基于影響MHD 患者心血管并發(fā)癥的危險因素建立列線圖預(yù)測模型并進(jìn)行驗證，以期有效預(yù)測MHD 患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用便利抽樣法，選擇2016年1月至2018年3月本院收治的437 例MHD 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①MHD 時間＞3 個月，均為慢性腎衰竭患者；②無急性感染；③精神、智力正常，能夠自主回答醫(yī)護(hù)人員問題。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腹膜透析轉(zhuǎn)為血液透析；②合并急性肝炎、活動性肝硬化；③合并惡性腫瘤；④合并原發(fā)性心肌病、先天性心臟病及開始透析前有心血管疾病。樣本量計算：本研究共納入19 個因素，每個因素需要5～10 例患者驗證，根據(jù)預(yù)調(diào)查結(jié)果MHD 患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率為36%，假設(shè)失訪率為10%，預(yù)計樣本量為293～586 例，本研究共納入MHD 患者437 例，符合樣本量需求。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，批文號為CHEC2020-021。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者按照7∶3 比例大致估算，分為訓(xùn)練集（n=305）與測試集（n=132）。訓(xùn)練集男178 例，女127 例，年齡44～79 歲，平均（66.27±5.80）歲；測試集男85 例，女47 例，年齡46～78 歲，平均（67.86±5.58）歲。根據(jù)是否發(fā)生心血管并發(fā)癥，將訓(xùn)練集患者分為并發(fā)癥組與無并發(fā)癥組。心血管并發(fā)癥定義：參照2009年KDIGO 指南［8］建議與臨床診療指南腎臟病學(xué)分冊判定，臨床診斷為缺血性心臟病、充血性心力衰竭、腦血管疾病和外周血管疾病。

1.2 資料收集

通過電子病歷醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取患者臨床資料，參照既往文獻(xiàn)及專家意見確定具體納入指標(biāo)，包括性別、年齡、透析齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、文化程度、吸煙史、合并糖尿病、心血管疾病史、QT 間期離散度（QT interval dispersion，QTd，通過Bazett 公式計算QT 間期校正心率后得出）、原發(fā)病及實驗室檢查指標(biāo)。實驗室檢查指標(biāo)包括白蛋白（albumin，Alb）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血鈣、血磷、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿酸（uric acid，UA）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血漿前體腦鈉肽（pro-brain natriuretic peptide，proBNP）。參照國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)［9-11］，以年齡60 歲、透析齡24 個月、QTd 63ms、Alb 30g/L等作為參數(shù)的區(qū)分值進(jìn)行賦值。

1.3 隨訪觀察

患者均通過門診或電話實施定期隨訪，每3 個月隨訪1 次，以發(fā)生心血管并發(fā)癥為終點事件，隨訪期間若發(fā)生失訪，以失訪時間為終點，患者定義為未出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，隨訪期間未發(fā)生心血管并發(fā)癥則以末次隨訪為終點。中位隨訪時間為22（11，28）個月，隨訪截至2020年12月31日。437 例患者失訪17例，失訪率為3.89%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件處理相關(guān)數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以頻數(shù)和率描述，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）描述，兩獨立樣本差異性檢驗采用t 檢驗，對于呈偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)描述。采用單因素分析與多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型篩選MHD 患者心血管并發(fā)癥的危險因素。采用R4.1.3 軟件和rms 程序包建立列線圖預(yù)測模型，采用Bootstrap 法重復(fù)抽樣1000次做內(nèi)部驗證，采用測試集數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗證。采用一致性指數(shù)（consistency index，C-index）、受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）、校準(zhǔn)曲線評估模型的預(yù)測效能。C-index 的范圍為0.5～1.0，0.5 為完全不一致，說明該模型沒有預(yù)測作用；1.0 為完全一致，說明該模型預(yù)測結(jié)果與實際完全一致；一般認(rèn)為，C-index 為0.50～0.70 為較低準(zhǔn)確性，＞0.70～0.90 為中等準(zhǔn)確性，＞0.90 為高準(zhǔn)確性。ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）范圍為0.50～1.00，AUC 越趨近于1，表明預(yù)測效果越好。使用ggDCA 包進(jìn)行決策曲線分析（decision curve analysis，DCA），評估列線圖模型的臨床應(yīng)用價值，通過凈獲益指標(biāo)直觀反映不同閾值概率（threshold probability，Pt）下模型在不過度增加其他檢查的情況下患者的臨床凈獲益情況，即依據(jù)模型預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)能正確判斷出多少比例的MHD 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集與測試集一般資料分析

訓(xùn)練集和測試集一般資料比較見表1。由表1可見，除了吸煙史、BUN 水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），訓(xùn)練集和測試集患者的其余一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

表1 訓(xùn)練集與測試集患者一般資料比較（n/%；±S）

表1 訓(xùn)練集與測試集患者一般資料比較（n/%；±S）

項目 訓(xùn)練集(n=305)測試集(n=132) χ2/t P性別男 女178(58.36)127(41.64)85(64.39)47(35.61)1.399 0.237年齡(歲)＜60≥60透析齡(月)＜24≥24 BMI (kg/m2)＜18.5 18.5～24＞24文化程度小學(xué)初中高中及以上吸煙史135(44.26)170(55.74)56(42.42)76(57.58)0.127 0.722 112(36.72)193(63.28)54(40.91)78(59.09)0.686 0.408 87(28.52)142(46.56)76(24.92)40(30.30)63(47.73)29(21.97)0.460 0.794 138(45.25)102(33.44)65(21.31)57(43.18)48(36.36)27(20.45)0.349 0.840無 有195(63.93)110(36.07)71(53.79)61(46.21)3.982 0.046心血管疾病史無 有253(82.95)52(17.05)113(85.61)19(14.39)0.477 0.490 QTd (ms)＜63≥63原發(fā)病慢性腎小球腎炎高血壓腎病糖尿病腎病其他177(58.03)128(41.97)85(64.39)47(35.61)1.530 0.213 205(67.21)41(13.44)38(12.46)21(6.89)80(60.61)22(16.67)16(12.12)14(10.61)2.882 0.410

（續(xù)表1）

2.2 訓(xùn)練集MHD 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的單因素與多因素Cox 分析

94 例訓(xùn)練集患者發(fā)生心血管并發(fā)癥，發(fā)生率為30.82%（94/305）。單因素分析顯示，年齡、透析齡、QTd、高血壓腎病［原發(fā)病整體在單因素分析無意義（P=0.133），因此未進(jìn)行多因素分析］、Alb、CRP、UA、proBNP與MHD 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥相關(guān)（均P＜0.05）。將以上因素作為自變量，是否發(fā)生心血管并發(fā)癥作為因變量，納入多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析。結(jié)果顯示，年齡≥60 歲、透析齡≥24 個月、QTd≥63ms、CRP 水平、UA 水平是MHD 患者心血管并發(fā)癥的獨立危險因素（均P＜0.05）。具體結(jié)果見表2。

表2 訓(xùn)練集MHD 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的單因素分析與多因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析 （n=305）

（續(xù)表2）

2.3 列線圖模型建立

基于篩選出的獨立危險因素，建立預(yù)測MHD患者心血管并發(fā)癥的列線圖預(yù)測模型，各因素對心血管并發(fā)癥的貢獻(xiàn)以分值形式呈現(xiàn)，見圖1。列線圖使用方法：根據(jù)各預(yù)測指標(biāo)選擇線段端點，向頂部評分軸做垂直線得到對應(yīng)得分，將各變量得分相加得出總分，在總分軸上找到對應(yīng)分值點并向下對總分軸再做垂直線，與風(fēng)險軸的交點即為該患者的心血管并發(fā)癥預(yù)測發(fā)生率。由圖1可見，隨著CRP、UA 水平升高，對評分標(biāo)準(zhǔn)軸分值增加，年齡≥60 歲為45 分，透析齡≥24 個月為35 分，QTd≥63ms為37.5分。

圖1 預(yù)測維持性血液透析患者心血管并發(fā)癥的列線圖模型

2.4 列線圖預(yù)測模型的驗證

2.4.1 內(nèi)部驗證 對訓(xùn)練集原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000 次，校準(zhǔn)曲線接近45°對角線，提示列線圖模型預(yù)測概率與實際發(fā)生率接近，C-index 為0.785，見圖2。

2.4.2 外部驗證

2.4.2.1 訓(xùn)練集 采用AUC 對列線圖模型在訓(xùn)練集的預(yù)測效能進(jìn)行評估，結(jié)果見圖3A。由圖3A 可見，訓(xùn)練集預(yù)測1年心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的AUC為0.819（95% CI：0.772～0.861），敏感度為81.53%，特異度為76.30%，最大Youden 指數(shù)0.518 所對應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測值0.313 為最佳截斷值，計算出預(yù)測臨界值為262 分，得分≥262 分為高危患者；預(yù)測3年心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的AUC 為0.758（95%CI：0.706～0.805），敏感度為73.40%，特異度為71.67%，最大Youden 指數(shù)0.431 所對應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測值0.300為最佳截斷值，計算出預(yù)測臨界值為90 分，得分≥90 分為高?；颊?。

2.4.2.2 測試集 測試集校準(zhǔn)曲線接近45°對角線，C-index 為0.724，見圖2。采用AUC 對列線圖模型在測試集的預(yù)測效能進(jìn)行評估，結(jié)果見圖3B。由圖3B 可見，測試集預(yù)測1年的AUC 為0.805（95%CI：0.742～0.858），與訓(xùn)練集相比僅下降0.014，敏感度為80.36%，特異度為69.78%； 預(yù)測3年的AUC 為0.728 （95%CI：0.659～0.789），與測試集相比僅下降0.030，敏感度為71.43%，特異度為70.50%。兩個數(shù)據(jù)集預(yù)測效能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.246），說明該模型在MHD 患者中可識別出心血管并發(fā)癥患者，且隨著時間延長預(yù)測效能下降。

圖2 預(yù)測維持性血液透析患者心血管并發(fā)癥列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

圖3 列線圖模型的受試者工作特征曲線

2.4.3 DCA 評估 列線圖模型預(yù)測MHD 患者心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的DCA 曲線見圖4。訓(xùn)練集與測試集Pt 范圍分別為0.10～0.65 與0.05～0.50，患者可獲得正的凈收益，證實了列線圖預(yù)測模型的有效性。

圖4 列線圖模型預(yù)測維持性血液透析患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的決策曲線

3 討論

3.1 MHD 患者心血管并發(fā)癥風(fēng)險模型的危險因素分析

本研究中MHD 患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率為30.82%，與潘翠萍和周參新［12］報道的34%相當(dāng)，低于張琨［7］報道的56%和MITSNEFES 等［13］報 道的45%。提示MHD 患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率較高，而不同文獻(xiàn)報道的結(jié)果差異較大可能與選取對象基本特征、地方醫(yī)療水平、衛(wèi)生政策等有關(guān)。目前，篩選影響MHD 患者心血管并發(fā)癥的危險因素并進(jìn)行個體化預(yù)測已成為臨床研究重點課題。

3.1.1 年齡和透析齡 本研究結(jié)果顯示，年齡和透析齡是MHD 患者心血管并發(fā)癥的獨立危險因素，隨著年齡增長、透析齡增加，心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險升高（HR=2.047、1.707，均P＜0.05）。梅游英等［14］研究顯示，MHD 患者年齡≥60 歲是發(fā)生心血管事件的獨立危險因素，與本研究報道一致。老年患者由于心臟儲備功能下降常伴有血管硬化，血容量相對不足，因此在血液透析過程中更易發(fā)生多種心血管并發(fā)癥［15］。此外，老年患者多合并糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)疾病，血液透析對心功能無改善作用，侯愛珍等［16］報道透析齡與MHD 患者心臟功能改變與惡化相關(guān)。隨著透析齡增加，MHD 患者冠狀動脈鈣化程度加重，逐漸影響心臟功能，因此有更高的心血管事件發(fā)生風(fēng)險。

3.1.2 QTd 本研究結(jié)果顯示，MHD 患者QTd≥63ms是MHD 患者并發(fā)心血管疾病的獨立危險因素（HR=1.773，P=0.014）。QTd 可反映心室肌興奮恢復(fù)時間不一致的程度，其增大提示相鄰心肌復(fù)極時間差異增大，可用于預(yù)測心率失常、心源性猝死［17］。透析過程中患者酸中毒被快速糾正，引起了心肌細(xì)胞內(nèi)外酸堿度異常，且透析過程中短期內(nèi)脫出大量水分，使外周血中兒茶酚胺濃度上升，從而引起心肌復(fù)極化。李友河等［10］報道顯示，QTd 可在一定程度上反映MHD 患者心臟結(jié)構(gòu)與功能變化，其水平與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。

3.1.3 CRP 本研究顯示，CRP 是MHD 患者心血管并發(fā)癥的獨立危險因素（HR=1.142，P=0.001）。CRP是反映機(jī)體微炎性狀態(tài)最敏感、可靠的指標(biāo)，正常情況下血清中CRP 含量較少，當(dāng)機(jī)體有炎癥、梗塞等情況時顯著升高。CRP 可與酶降解的LDL-C 顆粒結(jié)合，促進(jìn)脂蛋白聚集，還可刺激氧自由基生成，從而加重血管內(nèi)皮損傷，參與血管壁粥樣硬化過程。ALI等［18］報道指出，CRP 水平升高是血液透析患者發(fā)生心血管疾病及死亡的獨立預(yù)測因素。此外，炎性反應(yīng)使機(jī)體處于慢性炎癥激活狀態(tài)，減少白蛋白及肌肉合成并加速分解，從而造成患者營養(yǎng)不良，加速慢性腎病患者的冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展［19］。

3.1.4 UA 本研究結(jié)果顯示，合并心血管疾病的患者UA 水平更高，UA 水平是MHD 患者心血管并發(fā)癥的獨立危險因素（HR=1.028，P=0.015），與梁維等［20］、張琨［7］的報道一致。UA 為嘌呤類化合物的代謝產(chǎn)物，存在于細(xì)胞的胞質(zhì)或動脈粥樣硬化斑塊的酸性/疏水性環(huán)境中，作為抗氧化劑能夠促進(jìn)氧化應(yīng)激，參與包括心血管疾病在內(nèi)的人類疾病病理生理反應(yīng)。多項流行病學(xué)調(diào)查表明［21-22］，血清UA 水平升高與心血管疾病具有相關(guān)性。MHD 患者腎小球濾過率低，UA 排出量減少，因此體內(nèi)UA 水平升高。高UA血癥可介導(dǎo)CRP 表達(dá)，引起細(xì)胞內(nèi)皮功能障礙，損傷血管內(nèi)膜；同時能夠?qū)е卵“寰奂?，促進(jìn)LDL-C氧化與氧自由基生成；還能夠激活炎性因子，加劇血管炎性反應(yīng)，從而誘發(fā)心血管疾病。但也有證據(jù)表明［23］，心血管系統(tǒng)的負(fù)面影響也可能發(fā)生在低UA水平。因此，有關(guān)UA 與MHD 患者心血管并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)性還有待大樣本作進(jìn)一步分析。

3.2 MHD 患者心血管并發(fā)癥列線圖預(yù)測模型預(yù)測效果良好

內(nèi)部與外部驗證的校準(zhǔn)曲線均顯示出實際診斷與預(yù)測結(jié)果之間的良好一致性。訓(xùn)練集預(yù)測1年心血管并發(fā)癥的AUC 為0.819，3年為0.758，均高于梅游英等［14］建立的預(yù)測心血管并發(fā)癥模型的0.722；測試集預(yù)測1年心血管并發(fā)癥的AUC 為0.805，3年為0.728（與訓(xùn)練集相比僅下降0.014、0.030），兩個數(shù)據(jù)集預(yù)測效能差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.246），說明該模型在MHD 患者中具有識別心血管并發(fā)癥患者的能力，且較穩(wěn)定。

3.3 模型應(yīng)用價值分析

本研究DCA 結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險在訓(xùn)練集與測試集Pt 范圍分別為0.10～0.65 與0.05～0.50，患者可獲得正的凈收益，提示列線圖預(yù)測模型具有良好的臨床實用價值。該模型的預(yù)測準(zhǔn)確性、區(qū)分度良好，將風(fēng)險指標(biāo)定量化，使用者可通過每個預(yù)測變量的數(shù)值計算出總分，從而得到患者1年及3年心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，無需復(fù)雜的數(shù)學(xué)計算，同時能夠通過列線圖中的線條長度判斷預(yù)測變量的相對重要性，直觀且易于操作，臨床適用性強(qiáng)。護(hù)理人員可將繪制的列線圖打印制作成卡片，根據(jù)MHD 患者心血管并發(fā)癥的危險因素指標(biāo)實現(xiàn)個體化預(yù)測，并采取相應(yīng)的護(hù)理措施進(jìn)行干預(yù)。對于1年得分≥262 分及3年得分≥90 分的MHD 患者，應(yīng)作為心血管并發(fā)癥高危人群加強(qiáng)監(jiān)測與干預(yù)，例如對年齡大、透析齡較長的患者進(jìn)行健康教育，告知其遵醫(yī)囑服藥，不可私自增減藥物，避免高鉀飲食，日常注意低鹽低脂飲食，適當(dāng)體育鍛煉，以預(yù)防潛在的心血管并發(fā)癥。

4 結(jié)論

本研究基于MHD 患者心血管并發(fā)癥的危險因素建立的列線圖預(yù)測模型，具有良好的區(qū)分度、準(zhǔn)確性與臨床實用性，可用于MHD 患者心血管并發(fā)癥的風(fēng)險篩查。但本研究仍存在一定局限性，雖然對模型進(jìn)行了內(nèi)部與外部驗證，但收集的患者來自同一時間段、同一家醫(yī)院，因此該模型在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)及人群的外推性還應(yīng)慎重；此外，建模的樣本量相對較少，代表性不足，還有待大樣本、多中心的外部驗證以明確模型的適用性。