相龍全 馬廷廷 王慧 張孝常 林凡忠 張光海

1濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院病理科，濟(jì)寧 272000；2濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院放射科，濟(jì)寧 272000；3濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，濟(jì)寧 272000

類似乳腺分泌性癌（mammary analogue secretory carcinoma，MASC）現(xiàn)已被確認(rèn)為一種獨(dú)特的原發(fā)性唾液腺腫瘤，以t（12；15）（p13；q25）易位導(dǎo)致ETV6-NTRK3基因融合為特征，其組織學(xué)、免疫表型和分子特征與乳腺分泌性癌（secretory breast cancer，SBC）相同［1］。自2017年該腫瘤被第4版世界衛(wèi)生組織（WHO）頭頸部腫瘤分類收錄后，采用分泌性癌（secretory carcinoma，SC）命名。SBC臨床上生長(zhǎng)緩慢，主要發(fā)生于年輕女性［2］，而SC多見于中年人。Boon等［3］回顧了279例病例，男女比例約為1.5∶1。SC通常被認(rèn)為是低級(jí)別腫瘤，常因腮腺緩慢生長(zhǎng)的無痛性腫塊而就診［1，4］。自從2010年Skálová等［1］首次將SC描述為唾液腺中的一個(gè)獨(dú)特實(shí)體以來，人們對(duì)該腫瘤一直有著濃厚的興趣，包括一系列描述形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)甚至超微結(jié)構(gòu)的病例報(bào)道和文獻(xiàn)綜述［4-5］。盡管如此，其診斷仍具有挑戰(zhàn)性，SC常被誤診為涎腺腺泡細(xì)胞癌（acinar cell carcinoma，AciCC）［3］，需要我們通過形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)甚至分子生物學(xué)的聯(lián)合診斷。據(jù)報(bào)道，涎腺腫瘤的發(fā)病率為3例/10萬人［6］，而SC占所有涎腺腫瘤的比例不足0.3%［7］，由于已發(fā)表文章的數(shù)量有限，尚不能形成規(guī)范化的治療方案。因此，我們通過對(duì)1例28歲青年男性患者腮腺SC進(jìn)行報(bào)道，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為制定規(guī)范化治療方案提供綿薄之力。

病例資料

患者，男性，28歲，2016年5月16日因“右耳前無痛性腫物1年”入濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院?；颊?年前發(fā)現(xiàn)右耳前腮腺區(qū)一“紅棗”大小腫物，按壓時(shí)無疼痛，否認(rèn)感冒發(fā)熱時(shí)腫脹感，否認(rèn)消長(zhǎng)史及生長(zhǎng)加速史，表面皮膚無破潰、麻木，1年來腫物生長(zhǎng)緩慢，無明顯變化，B超檢查，提示：右腮腺占位，淋巴結(jié)可考慮，混合瘤不能排除。為進(jìn)一步確診，遂來院就診。查體：一般情況尚可，神志清，心肺聽診無異常，肝脾肋下未及，頜面部左右基本對(duì)稱，無明顯畸形，右耳前可觸及一大小3.0 cm×3.0 cm×3.0 cm腫物，局部無觸壓痛，表面皮膚色澤無異常，皮溫不高，表面光滑，質(zhì)硬邊界清，活動(dòng)度差。入院腮腺M(fèi)R平掃：右側(cè)腮腺淺葉見一類圓形異常信號(hào)影，大小1.8 cm×1.8 cm×1.6 cm，T1加權(quán)像（T1WI）呈等級(jí)高信號(hào)、T2加權(quán)像（T2WI）呈混雜高信號(hào)影，信號(hào)不勻，局部邊界欠清晰，磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）呈高低混雜信號(hào)改變（圖1），雙側(cè)頜頸部見多發(fā)小淋巴結(jié)影。影像學(xué)提示右腮腺占位性病變。在完善相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌后，于全身麻醉下行右腮腺全葉及腫物切除術(shù)+面神經(jīng)解剖術(shù)+鄰位瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)術(shù)，術(shù)中完整切除腫物及腮腺全葉，注意保護(hù)面神經(jīng)。術(shù)后將組織送檢病理科。大體：灰白灰黃色組織1塊，大小5.0 cm×3.0 cm×1.0 cm，切開，切面見一腫物，大小2.2 cm×1.8 cm×1.0 cm，切面灰紅，質(zhì)軟，其余切面灰黃色，質(zhì)中。鏡下觀察：組織學(xué)形態(tài)以微囊狀，乳頭狀生長(zhǎng)為主，微囊結(jié)構(gòu)中含有嗜酸性分泌物，腫瘤細(xì)胞相對(duì)均勻，呈圓形或者卵圓形，具有低級(jí)別的泡狀核、細(xì)顆粒染色質(zhì)和明顯的中央核仁。細(xì)胞核被淺嗜酸性顆?；蚩张轄罴?xì)胞質(zhì)包圍。有絲分裂和壞死罕見（圖2）。免疫組化：腫瘤細(xì)胞波形蛋白、mammaglobin、細(xì)胞角蛋白7和S-100蛋白陽性（圖3），DOG-1和p63陰性。

圖1 腮腺分泌性癌患者腮腺M(fèi)R平掃。A為T1加權(quán)像（T1WI）右側(cè)腮腺病灶內(nèi)見等級(jí)高信號(hào)，B為T2加權(quán)像（T2WI）右側(cè)腮腺病灶呈混雜高信號(hào)

圖2 腮腺分泌性癌患者病理特征（HE染色）。A為40倍鏡下示癌細(xì)胞呈乳頭-囊性排列；B為400倍鏡下示癌細(xì)胞圓形/卵圓形，輕度異型性，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核被淺嗜酸性顆?；蚩张轄罴?xì)胞質(zhì)包圍，“→”為微囊結(jié)構(gòu)中嗜酸性分泌物

圖3 腮腺分泌性癌患者癌細(xì)胞免疫組化結(jié)果。A為胞質(zhì)Vimentin陽性；B為胞質(zhì)mamag lobin陽性；C為胞質(zhì)CK7陽性；D為胞質(zhì)、胞核S100陽性

討 論

Skálová等［1］在2010年首次記錄了SC的臨床和病理特征，認(rèn)為它是一種獨(dú)特的低級(jí)別涎腺SC，與SBC相似，以染色體t（12；15）（p13；q25）平衡易位導(dǎo)致12號(hào)染色體上的ETV6基因和15號(hào)染色體上的NTRK3基因融合為特征。乳腺和唾液腺組織來源于同一個(gè)外胚層，且具有相同的導(dǎo)管腺泡結(jié)構(gòu)［8］。SC占 所有 涎 腺 腫 瘤 的 比 例＜0.3%［7］，根 據(jù)Jung等［9］1990年 至2012年的回顧性研究，SC的平均診斷年齡為46歲，一般范圍為14～77歲，兒童和青少年病例少見。在首篇文章對(duì)其描述后，許多SC已經(jīng)在腮腺、下頜下腺、鼻竇、唇和頰黏膜的小涎腺、皮膚、甲狀腺、肺［10］，甚至外陰［11］中報(bào)道。其中，約70%位于腮腺，不到1/4病例來自口腔內(nèi)的小唾液腺，其他部位不太常見。腮腺SC臨床上生長(zhǎng)緩慢，最常見的癥狀是持續(xù)數(shù)月至數(shù)年緩慢生長(zhǎng)的無痛腫塊［1-6］，盡管高達(dá)25%的病例可能有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或高級(jí)別轉(zhuǎn)化［12］。而罕見的高級(jí)別轉(zhuǎn)化具有臨床侵襲性，會(huì)增加腫瘤的播散率及患者病死率［13］。在Skálová等［1］報(bào)道的3例接受腮腺切除術(shù)的高級(jí)轉(zhuǎn)化型SC患者中，其中2例接受了術(shù)后放療，另1例因病情嚴(yán)重，無法完成放療。3例患者在確診后2～6年內(nèi)均死于轉(zhuǎn)移性疾病。

SC是一個(gè)獨(dú)特的實(shí)體，大多數(shù)情況下，組織病理學(xué)結(jié)合適當(dāng)?shù)拿庖呓M化檢查即可診斷［1］。SC呈膠狀，切面呈白色至灰色。顯微鏡下，腫瘤呈分葉狀，由纖維間隔分隔為局限性結(jié)節(jié)性腫塊，大量細(xì)胞外分泌物質(zhì)染色呈周期性PAS淀粉酶陽性。腫瘤細(xì)胞排列成多種形式，包括微囊性、大囊性、乳頭狀、實(shí)體型和管狀結(jié)構(gòu)［4］。本病例主要表現(xiàn)為微囊性和乳頭狀生長(zhǎng)模式。腫瘤細(xì)胞相對(duì)均勻，具有低級(jí)別的泡狀核、細(xì)顆粒染色質(zhì)和明顯的中央核仁，細(xì)胞核被淺嗜酸性顆粒或空泡狀細(xì)胞質(zhì)包圍，有絲分裂和壞死罕見［1，14］。?？梢娔[瘤侵犯周圍涎腺組織，少數(shù)病例侵犯神經(jīng)，不常見侵犯血管［1］。其中，以嗜酸性和空泡狀細(xì)胞質(zhì)及小細(xì)胞核的中小型細(xì)胞增殖為其主要特征［12］。最近，又報(bào)道一項(xiàng)新的診斷特征，在SC病例中，除腫瘤的實(shí)性/囊性成分外，還可見核膜不規(guī)則［15］。免疫組織化學(xué)檢測(cè)中，SC不同程度表達(dá)S-100、mammaglobin、細(xì)胞角蛋白、上皮膜抗原、波形蛋白；不表達(dá)肌上皮或基底細(xì)胞標(biāo)記物，如P63、DOG-1、Calponin、CK5/6、CK14和平滑肌肌動(dòng)蛋白［16］。在這些抗原中，mammaglobin和S-100對(duì)SC的細(xì)胞學(xué)診斷靈敏度高達(dá)95%。我們通過檢測(cè)波形蛋白、mammaglobin、細(xì)胞角蛋白7和S-100蛋白陽性，DOG-1和p63陰性，以及聯(lián)合其組織學(xué)特征，將其診斷為SC。對(duì)于診斷不清，尤其是細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征支持但缺乏確切免疫組化染色的病例，可通過應(yīng)用分子檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行鑒別，包括FISH檢測(cè)ETV6基因重排，RT-PCR檢 測(cè)ETV6 NTRK3融 合 轉(zhuǎn) 錄 物［17］。WHO在2017年頭頸部腫瘤的分類認(rèn)識(shí)到，將分子醫(yī)學(xué)進(jìn)展納入臨床實(shí)踐將不可避免。

少數(shù)情況下，由于涎腺腫瘤的起源、組織形態(tài)學(xué)特征、免疫組化表達(dá)、甚至基因改變等方面的相似性，使得涎腺腫瘤的病理診斷具有挑戰(zhàn)性。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SC常被診斷為AciCC、導(dǎo)管內(nèi)癌（intraductal carcinoma，IDC）、黏液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC），以及多形性低級(jí)別腺 癌（pleomorphic low-grade adenocarcinoma，PLGA）［16，18］。（1）AciCC：SC最常被誤診為AciCC［3］，AciCC主要發(fā)生在腮腺，是一種低度惡性腫瘤，5年生存率為83.3%。AciCC具有細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)多樣性的特點(diǎn)，由漿液性腺泡、夾層導(dǎo)管樣、鉤狀、空泡狀、透明和非特異性腺細(xì)胞組成，排列成固體/小葉、微囊、乳頭狀囊性和濾泡狀生長(zhǎng)模式，與SC相似［19］。大多數(shù)SC患者以前被診斷為“酶原缺乏”的AciCC［6］。經(jīng)典的AciCC表現(xiàn)為嗜堿性細(xì)胞質(zhì)，含有酶原顆粒，比SC具有更多的細(xì)胞多樣性［4］。免疫組化顯示DOG1強(qiáng)陽性，而不對(duì)S100、mammaglobin染色，這與SC染色正好相反［20］。Pinto等［21］也證明DOG1陰性，S-100、mammaglobin陽性是SC的有效篩選工具。鑒別AciCC和SC的最大挑戰(zhàn)是酵母菌顆粒缺乏的AciCC，它有豐富的嗜酸性空泡狀細(xì)胞質(zhì)而不是顆粒狀嗜堿性細(xì)胞質(zhì)，也可以是S100陽性［5］。這種情況下，分子生物學(xué)發(fā)揮重要作用，AciCC缺乏ETV6基因重排的存在。根據(jù)這一認(rèn)識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)，先前診斷為AciCC的多個(gè)病例被重新歸類為SC［4］。（2）IDC，以前稱為低級(jí)別涎腺導(dǎo)管癌或篩狀囊腺癌，現(xiàn)在被認(rèn)為是一種與傳統(tǒng)的涎腺導(dǎo)管癌無關(guān)的獨(dú)特實(shí)體。與SC一樣，它通常出現(xiàn)在腮腺，在口腔、頜下腺和小涎腺中也有報(bào)道［22］。IDC與SC在結(jié)構(gòu)上有著驚人的相似性，有囊性、篩狀、乳頭狀和實(shí)性結(jié)構(gòu)以及嗜酸性分泌物。在細(xì)胞學(xué)特征上，兩者均為低級(jí)立方細(xì)胞，偶有微絨毛狀嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，伴有圓形或卵圓形細(xì)胞核，核仁不明顯［5］。免 疫 組 化 中，兩 種 腫 瘤S100和mammaglobin陽性［22-23］。主要區(qū)別是大多數(shù)IDC顯示出完整的肌上皮層，與導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)一致［23］，可通過肌上皮細(xì)胞標(biāo)記物（如P63、calponin或SMA）與SC進(jìn)行鑒別。（3）MEC：SC與MEC都能產(chǎn)生親堿性分泌物［8］，有必要將兩者區(qū)別開來。一般情況下，MEC由黏液細(xì)胞、中間型細(xì)胞和表皮樣細(xì)胞組成，而SC中沒有鱗狀細(xì)胞和黏液細(xì)胞，易于鑒別。然而，囊性結(jié)構(gòu)在低級(jí)別MEC病變中也很常見，導(dǎo)致形態(tài)學(xué)上與SC相似［5］，此時(shí)需要免疫組化鑒別。MEC免疫組化中S100和mammaglobin陰性，p63陽性，SC與之相反［14］。（4）PLGA，通常發(fā)生在小涎腺部位。它同時(shí)表達(dá)S-100和mammyglobin，缺乏泡狀粉紅色的細(xì)胞質(zhì)。在PLGA中，結(jié)構(gòu)的廣泛變化為其特征，包括小葉、小梁、單層小管、篩孔、乳頭和實(shí)體型，細(xì)胞成條索狀或旋渦狀排列。與SC需要ETV6來確認(rèn)診斷［20］。

另外，在不同的病例報(bào)道中使用了不同的成像方式，包括超聲、CT和MRI。SC在超聲上呈低回聲，在MRI的T1期呈高信號(hào)，同我們的影像學(xué)表現(xiàn)相一致。內(nèi)出血最近被認(rèn)為是一種能區(qū)分SC和AciCC的發(fā)現(xiàn)，這也許可以解釋為什么我們的病例顯示病變T1信號(hào)增強(qiáng)。超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺抽吸活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）是一種合適的檢查手段，大多數(shù)報(bào)道的病例包括FNAB［7］，超聲引導(dǎo)下的FNAB顯示豐富、形態(tài)一致的涎腺上皮細(xì)胞，并伴有輕微的細(xì)胞異型性，以及可能存在的輕度核膜不規(guī)則和小到突出的核仁。FNAB表現(xiàn)為具有乳頭狀特征的上皮性低度涎腺腫瘤［4，7，12］。但并非所有的FNAB檢查結(jié)果都能提供準(zhǔn)確的診斷［24］。由于SC與其他涎腺腫瘤相似，有時(shí)很難用FNAB鑒別。即便如此，細(xì)胞學(xué)特征仍有助于我們考慮這一實(shí)體。

SC通常進(jìn)展緩慢，其治療常遵循低級(jí)別惡性涎腺腫瘤的治療方法，包括對(duì)局部侵襲性較小的疾病進(jìn)行全外科切除［25］。大多數(shù)患者在手術(shù)切除后預(yù)后良好，隨訪期間無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而對(duì)于存在高度轉(zhuǎn)化的SC，常在頸清掃的基礎(chǔ)上進(jìn)行根治性手術(shù)，然后進(jìn)行輔助放療［24］。但是目前還沒有關(guān)于頸清掃的標(biāo)準(zhǔn)臨床指征文獻(xiàn)［13］。隨著分子技術(shù)的發(fā)展，基因靶向治療顯示出巨大的治療潛力。恩曲替尼是種很有前途的口服制劑，為酪氨酸激酶抑制劑，Drilon等［26］報(bào)道了1例女性SC患者，她接受了恩曲替尼治療。在最初影像資料中，可以觀察到患者腫物縮小。遺憾的是，她對(duì)該藥產(chǎn)生了耐藥性。盡管如此，本研究仍為后續(xù)靶向藥物干預(yù)的研究提供了依據(jù)［26］。

SC是一種低度惡性涎腺腫瘤，近幾十年來，由于SC的罕見性以及與涎腺類腫瘤組織學(xué)的相似性，尚未有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)今根據(jù)其典型的形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)，以及獨(dú)特的分子學(xué)特征，降低了其診斷難度。但由于目前的病例較少，其確切特征、治療結(jié)果及預(yù)后尚有爭(zhēng)議。本報(bào)道旨在提高對(duì)這一診斷的認(rèn)識(shí)，為頭頸部腫瘤的進(jìn)一步完善以及制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案提供綿薄之力。