陳華 錢文軍 張曉剛

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院煙臺業(yè)達醫(yī)院臨床心理科，煙臺 264003；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院煙臺業(yè)達醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，煙臺 264003

缺血性腦卒中是指腦循環(huán)障礙導(dǎo)致的局限性或全面性腦功能損傷，腦功能損傷可引發(fā)吞咽障礙、大小便障礙、肢體功能障礙、認知功能障礙等［1］。認知功能障礙是指在學(xué)習(xí)、記憶、思維判斷等有關(guān)大腦高級智能加工中出現(xiàn)的異常狀況，認知功能障礙是缺血性腦卒中后常見的并發(fā)癥，報道顯示發(fā)病率約為20.0%～80.0%，發(fā)病率與地區(qū)、種族、診斷標(biāo)準(zhǔn)及腦卒中病情、救治水平等因素有關(guān)［2］。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)Hcy可作為血管性癡呆患者神經(jīng)功能缺損程度及日常生活功能水平的獨立預(yù)測因子［3］。神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性標(biāo)志物，腦卒中后由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，神經(jīng)細胞膜被破壞，NSE可從細胞外溢進入血腦屏障，是反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要指標(biāo)。白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）是炎癥指標(biāo)之一，IL-2水平的大幅上升預(yù)示了炎癥級聯(lián)反應(yīng)，IL-2還可與IL-6相互作用，在腦血管疾病中經(jīng)氧化應(yīng)激損傷，引起腦缺血灌注不足，加重腦神經(jīng)病功能損傷［4］。本研究旨在明確Hcy、NSE及IL-2與缺血性腦卒中急性期（發(fā)病后1～2周）認知功能的關(guān)聯(lián)，為臨床上預(yù)防或減輕缺血性腦卒中認知功能損傷提供參考。

資料與方法

1、一般資料

本研究經(jīng)煙臺業(yè)達醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者或家屬知情并同意。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》［5］中關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為急性期患者，發(fā)病后1～2周；③發(fā)病前認知功能正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重臟器官病變、惡性腫瘤、惡性血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心力衰竭、心房纖顫、呼吸衰竭等；②昏迷、休克、失聰?shù)葻o法行認知功能評測者；③缺血性腦卒中發(fā)作前已存在影響認知功能疾病，如阿爾茨海默病、精神分裂、雙相情感障礙、強迫癥等；④伴腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑤精神類藥物、鎮(zhèn)痛類藥物濫用、酗酒、吸毒者；⑥嚴(yán)重凝血功能障礙、營養(yǎng)不良、感染者；⑦既往有腦卒中史、顱腦損傷史、腦手術(shù)史者；⑧患者或家屬拒絕研究內(nèi)容者。選取經(jīng)煙臺業(yè)達醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年4月至2021年5月接收的缺血性腦卒中急性期患者122例作為研究對象，其中男70例，女52例；年齡52～84（66.67±9.16）歲；文化程度：小學(xué)及以下65例，初中33例，高中16例，大專及以上8例。

2、方法

2.1、認知功能檢測認知功能評測采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評測，該量表包含時間定向力、地點定向力、即刻記憶力、注意及計算力、延遲記憶、結(jié)構(gòu)模仿、視覺空間共7個方面，包含30個條目，采用李克特（Likert）2級評分法評測，回答正確得1分，回答錯誤得0分，計分越高提示認知功能越好，認知功能正常：27～30分；輕度認知功能障礙：21～26分；中度認知功能障礙：10～20分，重度認知功能障礙：＜10分［6］。評測方法：由經(jīng)訓(xùn)練的心理咨詢師采用該量表逐項對患者開展評測，量表評測總體耗時20～30 min。

2.2、血清Hcy、NSE及IL-2檢測于發(fā)病后7～11 d抽取患者空腹靜脈血9 ml，3 000 r/min，離心10 min，離心半徑15 cm；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者血清中Hcy、IL-2、NSE水平，儀器為雅培C8000全自動生化儀，試劑盒購于美國R&D Systems公司。

2.3、基線資料調(diào)查采用自制調(diào)查表調(diào)查，社會學(xué)資料包含年齡、性別、文化程度，文化程度分為小學(xué)及以下、初中、高中、大專及以上4個水平。病史包含高血壓、高脂血癥、糖尿病，高血壓標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或2周內(nèi)服用降壓藥［7］；高脂血癥：總膽固醇≥5.2 mmol/L或三酰甘油≥2.3 mmol/L［8］；糖尿?。旱湫吞悄虿“Y狀，伴隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%［9］；發(fā)病至認知功能評測時間：記錄患者有起病癥狀（頭痛、眩暈、乏力、黑矇、卷舌等）至認知功能評測時間。

3、統(tǒng)計學(xué)方法

散點分布圖繪制采用GraphPad Prism 8軟件，數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，Hcy、NSE、IL-2與MMSE評分采用Pearson相關(guān)性分析；采用線性回歸模型分析MMSE評分的影響因子，剔除標(biāo)準(zhǔn)P≥0.10；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1、不同認知功能組患者的基線資料比較

122例缺血性腦卒中急性期患者于發(fā)病后7～11 d進行了認知功能評測，并分為認知功能正常組（65例）、輕度認知功能障礙組（33例）、中度認知功能障礙組（15例）、重度認知功能障礙組（9例）。4組患者的年齡、高脂血癥、糖尿病比例方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表1。

表1 不同認知功能組缺血性腦卒中急性期患者的基線資料比較

2、不同認知功能組患者的Hcy、NSE及IL-2水平比較

輕度認知功能障礙組、中度認知功能障礙組及重度認知功能障礙組的Hcy、NSE及IL-2水平均高于認知功能正常組（均P＜0.05）；重度認知功能障礙組的Hcy、NSE水平均高于輕度認知功能障礙組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表2。

表2 不同認知功能組缺血性腦卒中急性期患者血清指標(biāo)水平比較（±s）

表2 不同認知功能組缺血性腦卒中急性期患者血清指標(biāo)水平比較（±s）

注：認知功能正常為簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分27～30分，輕度認知功能障礙為MMSE評分21～26分，中度認知功能障礙為MMSE評分10～20分，重度認知功能障礙為MMSE評分＜10分；與其他3組比較，aP＜0.05，與中度認知功能障礙組比較，bP＜0.05；與重度認知功能障礙組比較，cP＜0.05

組別認知功能正常組輕度認知功能障礙組中度認知功能障礙組重度認知功能障礙組F值P值例數(shù)65 33 15 9同型半胱氨酸（μmol/L）18.42±4.84a 23.33±5.17c 24.88±6.15c 29.49±8.64 19.678＜0.001神經(jīng)元特異烯醇化酶（ng/L）21.79±5.76a 24.28±6.12a 28.97±7.83c 33.25±8.32 13.116＜0.001白細胞介素-2（ng/L）126.64±11.89a 140.96±16.10b 150.26±8.97 145.10±15.72 20.160＜0.001

3、Hcy、NSE及IL-2與認知功能的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，Hcy、NSE、IL-2與MMSE評分均呈顯著負相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為-0.577、-0.549、-0.498，均P＜0.001。詳見圖1。

圖1 122例缺血性腦卒中急性期患者Hcy（A）、NSE（B）、IL-2（C）水平與MMSE評分的散點分布圖

4、缺血性腦卒中急性期患者MMSE評分影響因素的線性回歸分析

以MMSE評分為因變量，年齡、Hcy、NSE、IL-2、高脂血癥、糖尿病為自變量，行線性回歸分析。年齡、Hcy、NSE、IL-2均是缺血性腦卒中急性期患者MMSE評分的影響因子（均P＜0.05）。詳見表3。

表3 122例缺血性腦卒中急性期患者MMSE評分影響因素的線性回歸分析

討 論

Hcy、NSE高表達與腦血管疾病發(fā)生后的神經(jīng)功能缺損有密切關(guān)聯(lián)。Hcy是蛋氨酸與半胱氨酸的重要代謝中間產(chǎn)物，Hcy上升被證明與動脈粥樣硬化、腦血管疾病發(fā)生密切相關(guān)。Anniwaer等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，隨Hcy水平的上升，原發(fā)性缺血性腦卒中患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分明顯下降。NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，在神經(jīng)組織與神經(jīng)內(nèi)分泌組織中含量較高，NSE在腦細胞活性最高，且由于分子量低的特點，腦卒中后NSE可經(jīng)被破壞的神經(jīng)細胞膜流動至血腦屏障，誘發(fā)腦細胞凋亡；有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者的NSE水平顯著高于健康人群，NSE水平與患者的蒙特利爾認知評估表（MoCA）評分呈負相關(guān)性［11］。IL-2是炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)介質(zhì)，其參與了缺血性腦卒中患者的炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答進程，IL-2可部分性的介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6的分泌，而TNF-α、IL-6水平的上升，可誘發(fā)或加重腦卒中患者的認知功能下降［12］。

張穎等［13］對血管性癡呆患者的Hcy檢測后發(fā)現(xiàn)，與健康體檢人群比較，血管性癡呆患者的Hcy水平顯著升高，Hcy與患者的MMSE評分呈負相關(guān)性，與NIHSS評分呈正相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，NSE與腦卒中抑郁障礙、神經(jīng)功能缺損有關(guān)，而抑郁障礙、神經(jīng)功能缺損被認為是認知功能降低的原因［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β、IL-6、IL-8分別與腦小血管病、帕金森、腦卒中患者的認知功能有關(guān)，IL-1β、IL-6、IL-8水平越高，患者的認知功能越差［15-17］。李國勝等［18］研究發(fā)現(xiàn)，腦小血管病患者血清Hcy、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及IL-1與患者的MoCA量表各維度評分呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)性，高Hcy、炎癥狀態(tài)與腦血管病患者認知功能損傷有關(guān)。缺血性腦卒中急性期患者認知功能下降的確切機制尚未完全明確，本研究顯示，輕度認知功能障礙組、中度認知功能障礙組及重度認知功能障礙組的Hcy、NSE及IL-2水平均顯著高于認知功能正常組；重度認知功能障礙組的Hcy、NSE水平均顯著高于輕度認知功能障礙組；Pearson相關(guān)性分析顯示，Hcy、NSE、IL-2與MMSE評分均呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)性。說明缺血性腦卒中患者的認知功能與Hcy、NSE及IL-2密切相關(guān)，高水平的Hcy、NSE及IL-2預(yù)示了缺血性腦卒中急性期的低認知功能，這提示在缺血性腦卒中急性期管理中，調(diào)節(jié)患者的Hcy、NSE及IL-2水平，可能有助于改善其認知功能。

報道顯示，腦卒中認知功能障礙除了已知的腦卒中后帶來的神經(jīng)功能缺損有關(guān)外，還與患者的基礎(chǔ)疾病、腦梗死部位、不良飲食習(xí)慣等因素有關(guān)［19］。趙鳳華等［20］對88例急性缺血性腦卒中后認知功能障礙的相關(guān)因素行l(wèi)ogistic回歸分析顯示，高脂血癥、高NIHSS評分、額顳葉梗死、Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體活化水平是腦卒中后認知功能障礙的危險性因子。一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)，受教育年限、高血壓、高脂血癥、房顫與Hcy是卒中后認知功能障礙的危險性因素［21］。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、Hcy、NSE、IL-2是缺血性腦卒中急性期患者MMSE評分的影響因子，年齡、Hcy、NSE、IL-2每上升1個單位，對應(yīng)的MMSE評分將下降0.343、0.345、0.280、0.049分，進一步證實了Hcy、NSE、IL-2與缺血性腦卒中急性期認知功能損傷的關(guān)聯(lián)。年齡作為缺血性腦卒中急性期認知功能損傷的危險性因子已被有關(guān)研究證實，與高齡帶來的臟器官功能衰退，卒中后神經(jīng)細胞大面積損傷、腦組織微灌注不足，引起的神經(jīng)功能缺損加重有關(guān)［22］。高Hcy可經(jīng)細胞毒性損害、血管內(nèi)皮損傷、鈣離子超載與活性氧釋放帶來的氧化應(yīng)激損傷、炎性反應(yīng)、動脈粥樣硬化等途徑導(dǎo)致認知功能下降；高NSE可直接引起神經(jīng)細胞損傷、自由基損傷，引起認知功能降低；高IL-2可引起氧化應(yīng)激損傷、血管內(nèi)皮功能障礙、關(guān)鍵酶合成障礙、T淋巴細胞亞群異常等途徑加重血管損傷，最終導(dǎo)致認知功能損傷［23］。

綜上，缺血性腦卒中急性期患者認知功能損傷與Hcy、NSE、IL-2有密切關(guān)聯(lián)，Hcy、NSE、IL-2與缺血性腦卒中急性期MMSE評分呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)；年齡、Hcy、NSE、IL-2是缺血性腦卒中MMSE評分的影響因子。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突