倪文超，曹克剛，任北大，2，劉姝伶，張曉樂，孫春燕，徐文秀，陳聰愛，程發(fā)峰，王雪茜

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)腦病研究院，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，北京 102488

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是以腦血管病變?yōu)橹饕∫虻陌V呆綜合征，是除阿爾茨海默病外最常見的癡呆類型，約15%的癡呆病例與VaD相關(guān)。隨著人口老齡化及發(fā)病率逐年增高，社會經(jīng)濟負擔逐漸加重，VaD日益受到關(guān)注。VaD相關(guān)臨床研究正蓬勃發(fā)展，中醫(yī)藥治療VaD效果突出，但尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）于2005年 建 立，2007年被認證為世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構(gòu)。17年間累計有5萬多項臨床試驗注冊，很多注冊研究成果在權(quán)威中醫(yī)類期刊上發(fā)表。ChiCTR對提高中國臨床試驗信息透明度和質(zhì)量、提高醫(yī)學研究公信度、提高醫(yī)學期刊的學術(shù)水平發(fā)揮著重要作用。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

登錄ChiCTR（http://www.chictr.org.cn），進入檢索界面，分別以“血管性癡呆”“血管性認知損害”“血管性認知障礙”為關(guān)鍵詞檢索ChiCTR建庫至2021年11月23日注冊的臨床試驗。

1.2 篩選標準

納入標準：VaD相關(guān)臨床試驗，試驗設(shè)計種類不限，試驗完成進度不限。

排除標準：注冊信息有誤的試驗，重復注冊試驗，提示已撤銷注冊的試驗。

1.3 文獻篩選

2名研究者按照納入與排除標準獨立篩選研究，匯總并交叉核對，設(shè)計資料提取表。篩選時先閱讀題目及病種，排除明顯不相關(guān)研究后，進一步查看內(nèi)容以確定是否納入。若遇分歧則討論決定或與第三方協(xié)商解決。

1.4 資料提取

納入研究提取以下內(nèi)容：①注冊研究的基本信息。注冊號、研究題目、注冊時間。②研究的設(shè)計信息。研究設(shè)計類型、研究疾病、干預措施、樣本量、隨機方法、盲法實施、研究負責單位。③其他。注冊狀態(tài)、倫理審查等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Excel2016設(shè)計資料提取表，將上述資料錄入并整理。統(tǒng)計結(jié)果以頻次或百分比表示，繪制相應圖表。

2 結(jié)果

初檢獲得36項VaD注冊臨床試驗，包括“血管性癡呆”研究20項、“血管性認知損害”研究1項、“血管性認知障礙”研究15項，經(jīng)篩選，最終納入30項。

2.1 注冊年份

ChiCTR建庫以來VaD臨床試驗注冊項數(shù)整體偏少。2008年相關(guān)試驗首次注冊，2009－2011年無相關(guān)注冊項目，2012年起陸續(xù)新增注冊項目，2018年起注冊情況較穩(wěn)定并逐步上升，2019年注冊數(shù)量最多（9項），見圖1。注冊項目包括補注冊8項、預注冊23項，通過倫理委員會審查24項。

圖1 30項ChiCTR注冊VaD相關(guān)臨床試驗時間分布

2.2 地區(qū)及機構(gòu)

30項臨床試驗涉及全國9個省級行政區(qū)、21所研究機構(gòu)。其中北京注冊項數(shù)最多（13項，43.33%），其次為上海（4項，13.33%）、湖北（3項，10.00%）。研究機構(gòu)包括中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院（4項，13.33%）、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院（3項，10.00%）、上海市第六人民醫(yī)院（3項，10.00%）等，見表1。

表1 30項ChiCTR注冊VaD臨床試驗地區(qū)及機構(gòu)

2.3 設(shè)計類型

30項臨床試驗包括干預性研究17項（56.67%），觀察性研究7項（23.33%），基礎(chǔ)科學研究3項（10.00%），病因?qū)W研究、預后研究、診斷試驗各1項（3.33%）。研究設(shè)計以隨機平行對照試驗為主（14項，46.67%），均描述了隨機方法，僅8項注明盲法；其次為病例對照研究（5項，16.67%），析因分組（即根據(jù)危險因素或暴露因素分組，4項，13.33%），連續(xù)入組、隊列研究各2項（6.67%），非隨機平行對照試驗、單臂研究、橫斷面研究各1項（3.33%），見圖2。

圖2 30項ChiCTR注冊VaD臨床試驗研究設(shè)計類型

2.4 樣本量

30項臨床試驗登記的總樣本量為9655例，包括中醫(yī)藥類研究樣本量4613例、非中醫(yī)藥研究樣本量5042例。樣本量≤100例有12項，100例＜樣本量≤500例有14項，1000例＜樣本量≤5000例有2項，2項試驗未登記樣本量。30項臨床試驗中病例對照研究樣本量最大，總樣本量為3170例，樣本量區(qū)間為0～3000例；其次為隨機平行對照，總樣本量為2607例，樣本量區(qū)間為30～471例；析因分組總樣本量508例，樣本區(qū)間88～300例，其中1項未登記樣本量；連續(xù)入組研究總樣本量為600例，各300例；隊列研究樣本量為2000例；橫斷面研究樣本量為240例；非隨機對照試驗樣本量為100例；單臂研究樣本量為30例。其中，中國人民解放軍第八十八醫(yī)院開展的“魯豫地區(qū)晚發(fā)型阿爾茨海默病和血管性癡呆病人MTHFR和ALDH2基因多態(tài)性分析”樣本量最多（3000例），其次為中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院開展的“基于真實世界的復方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆的多中心病例注冊登記研究”（2000例）。

2.5 干預措施

30項臨床試驗中17項為干預性研究，包括12項中醫(yī)藥類研究和5項非中醫(yī)藥類研究。中醫(yī)藥類研究干預措施有中藥制劑內(nèi)服和針刺2種途徑。涉及的中藥復方、中成藥制劑有復方蓯蓉益智膠囊、腦髓康膠囊、芩梔豬膽方、恒清Ⅰ號方、參麻益智方、塞絡(luò)通膠囊等，見表2。對照組常用藥物包括鹽酸多奈哌齊、尼莫地平、安慰劑。針刺涉及“智三針”、頭穴叢刺（百會、神庭、印堂、四神聰、風池、水溝），對照組選用假針刺或假針刺+鹽酸多奈哌齊。非中醫(yī)藥類干預措施包括西藥內(nèi)服、運動、顱腦刺激、認知訓練，西藥為丁苯酞，運動包括有氧運動、常規(guī)康復訓練，顱腦刺激包括高頻重復經(jīng)顱磁刺激（高頻rTMS）、經(jīng)顱直流電刺激系統(tǒng)（tDCS）。

表2 12項ChiCTR注冊VaD中醫(yī)類臨床試驗主要中藥制劑

2.6 觀察指標

30項臨床試驗觀察指標涉及認知功能、日常生活能力及安全性指標等。①主要指標包括簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、臨床癡呆評定量表（CDR）、長谷川智力量表（HDS）、阿爾茨海默病合作研究-臨床總體印象變化量表（ADCS-CGIC）、阿爾茨海默病評定量表認知量表（ADAS-cog）、血管性癡呆評估量表（VaDAScog）、Hachinski缺血指數(shù)量表（HIS）、日常生活能力評定量表（ADL）、中醫(yī)證候積分、腦血流等。②次要指標包括MMSE、CDR、中醫(yī)證候積分、血管性癡呆的中醫(yī)辨證量表（SDSVD）、臨床癡呆評分總和量表（CDR-SB）、畫鐘試驗（CLOX）、執(zhí)行功能測試25項（EXIT25）、神經(jīng)精神問卷（NPI）等，其中，MMSE、MoCA、ADL、中醫(yī)證候積分、血脂、腦血流等在主要指標和次要指標中有重疊。③附加指標包括漢密頓抑郁量表17項、情緒、日常生活能力評估、生活質(zhì)量評估、腦電信號采集、腦功能及代謝情況等，涉及安全性指標血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等。④特異指標包括神經(jīng)血管單元相關(guān)外泌體miRNA、基于體素形態(tài)學分析、超氧化物歧化酶、丙二醛、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、影像學指標等。

3 討論

VaD內(nèi)涵隨研究的深入不斷變化，狹義上指單純由血管病變引起的癡呆，多發(fā)梗死性癡呆（multiple infarct dementia，MID）是其常見類型，國際疾病分類ICD-10采用的是MID分類，目前VaD被歸類于“血管性認知損害”（VCI）范疇，是其中較重的群體，但在部分研究中，VaD與VCI的界限并不清楚，基本被認為是等同的。既往診斷標準中也使用了不同術(shù)語，如“血管性神經(jīng)認知障礙”“血管性認知障礙”等。因此，本研究采用“血管性癡呆”“血管性認知損害”“血管性認知障礙”為關(guān)鍵詞進行檢索。分析結(jié)果表明，目前VaD注冊臨床試驗存在以下情況。

3.1 注冊項數(shù)偏少、地域分布不均

納入的VaD注冊研究數(shù)量不多，2008年相關(guān)試驗首次注冊后數(shù)年注冊數(shù)量不多，至2019年才增加明顯。試驗注冊地域分布較局限，以北京、上海為主，原因可能是：①基層研究者對ChiCTR了解有限，一線城市研究者和研究機構(gòu)對其了解程度和認可度更高；②研究者對臨床試驗注冊意識欠缺；③VaD的臨床試驗有一定困難，研究進展較緩慢。建議研究者了解ChiCTR及試驗注冊的優(yōu)勢，通過平臺掌握當前VaD研究熱點及研究進展。同時，可利用平臺的透明化信息，避免類似試驗重復進行、浪費資源及論文重復發(fā)表的問題。對于預注冊的研究，ChiCTR會提供設(shè)計指導、中心隨機和設(shè)盲服務(wù)，有助于完善和自查研究設(shè)計，保證研究設(shè)計和實施質(zhì)量；對于后注冊試驗，ChiCTR將對申請項目從研究設(shè)計到實施進行嚴格審核，按照其實施情況進行設(shè)計分類，并根據(jù)需要指導論文寫作，使其科學規(guī)范地發(fā)表，促進VaD研究規(guī)范化。

3.2 研究設(shè)計欠規(guī)范

納入研究中干預性研究較多，均描述了隨機方法，部分研究注明了盲法。納入研究預計招募樣本總量9655例，但各研究間樣本量差異較大，干預類研究樣本量較少，病例對照研究樣本量最大。由于相關(guān)數(shù)據(jù)來源不清，無法評價樣本量估算方法的準確性，對評估臨床研究質(zhì)量造成一定困難。30項研究中有24項注冊項目通過了倫理委員會審查，提示部分研究在設(shè)計方面尚不完善。因此，注冊登記信息時應盡可能將相關(guān)信息登記清楚，可促進研究自查和完善。樣本量估算是保證研究質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，科學嚴謹?shù)剡M行方案設(shè)計，有助于得出較客觀的試驗結(jié)果，產(chǎn)出高質(zhì)量研究成果。

納入的30項臨床試驗采用的西醫(yī)診斷標準不同，主要來自美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)病學研究國際協(xié)會國際工作小組（NINDS-AIREN）、美國精神病學會（DSM），考慮有以下原因：①VaD的分類與診斷在一定時間內(nèi)存在不明確性，幾個版本的診斷標準公允度均較高；②不同的診斷標準在定義、具體性、操作性、敏感性等方面各有側(cè)重，研究者針對研究目的做出了選擇。診斷標準的選擇代表了納入人群特征的選擇，是研究設(shè)計重要的環(huán)節(jié)，應選擇特異性好，使用率高的診斷標準，目前NINDS-AIREN（1993）VaD診斷的研究標準使用率最高，具有臨床診斷和研究所需的高特異性。

VaD觀察指標主要圍繞認知功能、日常生活能力及安全性指標等。納入的30項臨床試驗中量表較多，但療效評價標準不一致?？芍猇aD評估量表種類多，功能不同，研究者根據(jù)研究目的側(cè)重做選擇；對于同類型的評價，研究者選擇了信度、效度、操作性更好的量表。但選用的量表種類繁雜，對整體評價研究質(zhì)量產(chǎn)生了不利影響。

3.3 中醫(yī)藥治療血管性癡呆特色明顯

VaD納入干預性措施既有中醫(yī)藥類也有非中醫(yī)藥類。納入本研究的中醫(yī)藥類藥物有上市中成藥，Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗的復方中藥制劑，也有處于探索性研究階段的復方中藥制劑，可以看出中藥在成果轉(zhuǎn)化方面成績喜人。

納入試驗涉及的中藥制劑各具特色。復方蓯蓉益智膠囊是本研究中唯一的上市藥物，已被納入《中成藥治療血管性癡呆臨床應用指南（2020年）》。該藥由制何首烏、荷葉、肉蓯蓉、地龍、漏蘆組成：制何首烏與肉蓯蓉為君藥，補腎填精養(yǎng)血充髓；地龍、荷葉相伍，泄利濕濁、活血散瘀；漏蘆可清熱解毒。諸藥合用，補泄、寒溫、升降并施，標本兼治，共奏益智養(yǎng)肝、活血化濁、健腦增智之功，用于輕、中度VaD肝腎虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證。一項關(guān)于其治療血管性認知障礙的療效和安全性系統(tǒng)評價及Meta分析發(fā)現(xiàn)，單獨使用復方蓯蓉益智膠囊可改善早期認知功能損害，有效延緩其進一步加重，與西藥聯(lián)合使用改善VaD認知功能的效果優(yōu)于單獨使用西藥。其他處于臨床前研究的藥物也有較好的抗VaD效果。參麻益智方由人參、天麻、鬼箭羽、川芎組成，君藥人參大補元氣、安神益智，臣藥天麻平肝熄風、補虛滋陰以潛陽，佐藥鬼箭羽破血祛瘀、行血通經(jīng)，使藥川芎善行腦中瘀血。四藥合用，共奏補虛活血、平肝益智之效，旨在益氣化瘀、平肝潛陽，標本兼顧，治療氣虛血瘀、肝陽上亢的VaD患者。研究發(fā)現(xiàn)，參麻益智方在治療輕、中度VaD患者時，較銀杏葉片能有效提高患者認知功能、日常生活能力，改善神經(jīng)功能缺損癥狀，安全性好；該方聯(lián)合銀杏葉片能改善VaD患者的認知功能，改善其智能減退、煩躁不安、喜怒不定、口唇紫紺等癥狀。恒清Ⅰ號方是治療VaD的經(jīng)驗方，由益智仁、菟絲子、川芎、石菖蒲、熟地黃、杜仲、地龍、郁金、天麻、鉤藤組成，共同起到補益腎精、化痰祛濁、活血化瘀之功，使髓海得以充養(yǎng)，神智得以恢復。臨床研究結(jié)果顯示，恒清Ⅰ號方可顯著改善VaD患者的認知功能，療效明顯優(yōu)于單純西藥治療，且安全性良好。腦髓康膠囊具有健脾補腎、化痰通絡(luò)的功效，能改善VaD患者的認知功能，一項多中心隨機對照研究顯示，腦髓康能有效改善VCI患者的認知評分、中醫(yī)證候、血管性認知障礙相關(guān)的抑郁癥狀，臨床療效優(yōu)于尼莫地平，且不受疾病嚴重程度的影響，安全性較好。芩梔豬膽方是在“部分替代、局部優(yōu)化、質(zhì)量可控、療效提高”的研發(fā)策略指導下，通過篩選有針對性的有效組分與處方優(yōu)化，從經(jīng)典名方安宮牛黃丸逐步開發(fā)成為抗VaD創(chuàng)新中藥。其成分為黃芩苷、梔子苷、膽酸、豬去氧膽酸，臨床定位為輕中度VaD痰熱瘀阻證，可清瘀熱、化痰通絡(luò)，研究發(fā)現(xiàn)芩梔豬膽方在抗炎、促進神經(jīng)生長因子表達、保護血腦屏障等方面具有顯著作用，能改善慢性腦缺血造成的損傷。塞絡(luò)通膠囊原名維腦康膠囊，是治療VaD的中藥復方制劑，由人參、銀杏葉等中藥提取的有效部位經(jīng)正交設(shè)計組成，包含人參總皂苷和銀杏總黃酮等成分，具有益氣化瘀、活血通絡(luò)功效。動物實驗研究顯示，該方可促進腦缺血后神經(jīng)發(fā)生及改善學習記憶能力。Ⅰ期臨床試驗顯示，塞絡(luò)通膠囊安全性和耐受性較好。

針刺是治療VaD的一種方式，本研究中選穴以頭針為主，包括“智三針”、百會、神庭、印堂、四神聰、風池、水溝。文獻計量學研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療VaD的選穴以頭面頸項部的穴位使用頻率最高?！爸侨槨笔墙槸煼ㄖ?，由神庭、本神組成，左右共3針，專治智力障礙性疾病，操作取1.5寸毫針由前向后平刺1～1.2寸。神庭指腦內(nèi)元神所藏之處，為督脈脈氣所發(fā)，足太陽與督脈的交會穴，督脈及足太陽膀胱經(jīng)均入絡(luò)于腦。本神指腦神之所居，為足少陽膽經(jīng)脈氣所發(fā)，足少陽與陽維脈交會之處。三穴均位于前頭部，對應于大腦額葉表面的頭皮層，大腦額葉主宰高級智能和情感控制，故能主治情感、智力障礙等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，“智三針”可促進VaD患者的認知功能、日常生活能力和神經(jīng)功能的恢復。四神聰具有清利頭目、醒腦開竅的作用，且位于與高級思維、記憶等密切相關(guān)的額、頂葉的投射區(qū)，針刺后可引起神經(jīng)和骨膜效應，達到改善認知功能的作用。頭穴叢刺百會、神庭、印堂、四神聰、風池、水溝，涉及督脈、足少陽膽經(jīng)、陽維脈，特色穴位涉及經(jīng)外奇穴、交會穴，可疏通腦絡(luò)、益智填髓。

非中醫(yī)藥類干預措施如有氧運動、常規(guī)康復訓練、認知訓練、高頻rTMS及tDCS也是較好的治療手段，可輔助改善患者認知，但在操作和長期配合方面有一定局限性，建議配合藥物治療。VaD臨床機制研究較分散，針對腦血流、神經(jīng)電生理、腦體積、腦功能、白質(zhì)完整性、外泌體miRNA等多種角度探討。隨著臨床與基礎(chǔ)研究逐漸開展，對深入了解VaD機制，進行臨床治療方面起到了積極作用。目前VaD干預方式較多，中藥特色較突出，中藥在成果轉(zhuǎn)化方面正在突破難關(guān)。

綜上，目前西醫(yī)治療VaD手段有限，現(xiàn)有藥物治療效果欠理想，中醫(yī)藥治療VaD療效好，具有巨大潛力。目前VaD的臨床試驗注冊存在數(shù)量偏少、地域分布不均、研究設(shè)計欠規(guī)范等問題，研究者應在這些方面進行深入研究，設(shè)計方面需注意量表的選擇，既要避免過于繁瑣，又應選用公知公認的量表。中醫(yī)藥治療VaD的臨床研究眾多，新藥治療VaD特色明顯，且新藥的研發(fā)和轉(zhuǎn)化是中醫(yī)藥發(fā)展的趨勢。注冊是臨床試驗研究必不可少的環(huán)節(jié)，ChiCTR作為公開、公正、科學的注冊平臺，有利于公眾監(jiān)督和參與，對提高VaD臨床研究質(zhì)量有積極的影響，有助于推進VaD行業(yè)標準的制定，促進成果轉(zhuǎn)化并獲得國際認可。