唐末，閆蘊孜，孫凌云，何斌，許云，梁昌昊，楊宇飛

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

結(jié)直腸癌是全球第三大腫瘤，據(jù)報道，2020年中國結(jié)直腸癌新發(fā)病例約56萬，發(fā)病率在全部惡性腫瘤中排名第2位，病死率排名第5位。絕大部分早中期結(jié)直腸癌患者接受根治性手術(shù)，但仍有30%～50%的患者在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，降低患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長生存期是臨床亟待解決的問題。已有研究表明，輔助治療可能對一些根治術(shù)后的結(jié)腸癌（如Ⅲ期或高危Ⅱ期）患者具有生存優(yōu)勢。中醫(yī)干預(yù)在辨證論治思想的指導(dǎo)下已成為我國結(jié)直腸癌綜合治療體系中不可或缺的組成部分。橫斷面問卷調(diào)查顯示，80%以上中國癌癥患者曾接受過中醫(yī)治療。臨床研究表明，結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療期的患者聯(lián)合中醫(yī)藥干預(yù)能夠減少化療期間的不良反應(yīng)，從而提高化療完成率。也有一些研究表明，中醫(yī)藥干預(yù)可能與根治術(shù)后的早中期結(jié)直腸癌患者更低的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率相關(guān)，提高患者獲益。因此，早中期結(jié)直腸癌患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥干預(yù)能起到“減毒增效”作用。但是否能夠?qū)崿F(xiàn)遠(yuǎn)期生存結(jié)局的獲益仍需通過更有力的臨床證據(jù)進(jìn)一步評估。本研究對相關(guān)臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析，客觀分析中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)術(shù)后輔助化療對比單純術(shù)后輔助化療對早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的影響，為中醫(yī)藥干預(yù)提供相應(yīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索策略

計算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline及臨床試驗注冊中心。檢索時間自建庫至2021年12月10日。檢索詞采用主題語和自由語相結(jié)合的方式。中文以“結(jié)直腸癌”“結(jié)直腸腫瘤”為關(guān)鍵詞，二次檢索分別檢索“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中藥”“隨機(jī)對照”等，閱讀題目、摘要及全文，判斷是否納入。英文以“colorectal cancer”“colorectal carcinoma”為關(guān)鍵詞，二次檢索分別檢索“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“RCT”等。具體檢索詞及檢索策略詳見本文OSID碼。本研究已在https://inplasy.com/進(jìn)行注冊（INPLASY2020120127，DOI：10.37766/inplasy2020.12.0127）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后輔助化療期患者治療的隨機(jī)對照試驗，不限語言、研究國家及地區(qū)。②研究對象：接受根治術(shù)且病理診斷明確的早中期結(jié)直腸癌患者，性別、種族和國籍不限，年齡18～80歲。③干預(yù)措施：西醫(yī)組采用臨床指南推薦的根治術(shù)后常規(guī)輔助化療，中西醫(yī)結(jié)合組在西醫(yī)常規(guī)術(shù)后輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服中藥（包括顆粒、湯劑、口服液等）治療。④結(jié)局指標(biāo)：納入研究需包含至少1項結(jié)局指標(biāo)：1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)明顯有誤及不能排除其他治療措施（如術(shù)后放療、中藥注射液、針灸等）影響療效的臨床研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2位研究者（第一、二作者）獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和交叉核對。若遇分歧，則申請第三方（第三作者）介入討論評判。對于存在資料缺失的研究盡量通過電話或郵件聯(lián)系作者補充。通過閱讀標(biāo)題和摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后再閱讀全文，進(jìn)一步明確是否納入進(jìn)行定量分析。研究資料提取三方面內(nèi)容。①納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時間；②受試者的基線特征：各組樣本量、性別；③干預(yù)措施：中藥干預(yù)方案、療程及本研究關(guān)注的相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險評價

由2名研究者（第一、二作者）根據(jù)Cochrane手冊針對隨機(jī)對照試驗的偏倚風(fēng)險評價工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評估，分為高風(fēng)險、低風(fēng)險、不明確3個等級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，將相對危險度（RR）和均數(shù)差（MD）分別作為計數(shù)資料和計量資料效應(yīng)指標(biāo)，計算95%置信區(qū)間（95%CI）。采用卡方檢驗分析各試驗之間的異質(zhì)性（=0.1）。使用I評估研究間的異質(zhì)性。若每個研究結(jié)果的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義則采用固定效應(yīng)模型；如存在統(tǒng)計學(xué)差異，則分析異質(zhì)性來源，在排除其影響后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行定量分析。對于具有顯著臨床異質(zhì)性的結(jié)果采用敏感性分析或亞組分析，或僅進(jìn)行描述性說明。

1.7 證據(jù)質(zhì)量評級

使用在線GRADE profiler3.6軟件評價研究結(jié)果質(zhì)量，通過風(fēng)險偏倚、發(fā)表偏倚、不一致性、間接性及精確性5個評價基準(zhǔn)，將本研究臨床證據(jù)質(zhì)量分為高級、中級、低級和極低級4個質(zhì)量級別。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況

共檢索到文獻(xiàn)11601篇，其中中文文獻(xiàn)10388篇、英語文獻(xiàn)1213篇。除去重復(fù)文獻(xiàn)后獲得7638篇。閱讀題目和摘要除去明顯與本研究無關(guān)文獻(xiàn)后，獲得文獻(xiàn)4623篇，閱讀全文后最終獲得文獻(xiàn)17篇，其中中文文獻(xiàn)16篇、英文文獻(xiàn)1篇。文獻(xiàn)具體篩選流程詳見本文OSID碼。

納入研究基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

17項研究均涉及隨機(jī)分組，其中7項提及具體隨機(jī)分組方法，其余10項均未提及。2項為隨機(jī)雙盲安慰劑試驗，其余15項未提及分配隱藏的研究實施方法。根據(jù)Cochrane手冊推薦的研究偏倚風(fēng)險的評估準(zhǔn)則：即使研究無盲法或不完全盲法或未對臨床結(jié)局進(jìn)行盲法評價，但綜述作者判定臨床結(jié)局不太可能受盲法缺失的影響，仍可判斷為“低風(fēng)險偏倚”。本篇Meta分析結(jié)局指標(biāo)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，其與盲法缺失的關(guān)系不大，故與盲法相關(guān)的質(zhì)量偏倚評價條目均被評為“低風(fēng)險偏倚”。其中有6項臨床研究描述了病例失訪情況。

綜上所述，本研究納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量大部分較低，提示有存在偏倚可能。見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率

17項研究共涉及早中期結(jié)直腸癌1842例，其中中西醫(yī)結(jié)合組930例，西醫(yī)組912例。11項報道了1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，涉及患者995例。8項報道了2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，涉及患者810例。9項報道了3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，涉及患者1288例。僅1項報道了5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，故進(jìn)行描述性分析。異質(zhì)性檢驗顯示，1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率（=0.96，I=0%）、2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率（=0.49，I=0%）、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率（=0.57，I=0%）2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型。1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率RR=0.39（＜0.00001，95%CI[0.27，0.57]），2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率RR=0.40（＜0.00001，95%CI[0.29，0.54]），3年復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn) 移 率RR=0.52（＜0.00001，95%CI[0.43，0.63]），表明中西醫(yī)結(jié)合組較西醫(yī)組能降低早中期結(jié)直腸癌患者1、2、3年的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率（見圖2～圖4）。

圖2 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率森林圖

圖3 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率森林圖

圖4 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率森林圖

2.3.2 發(fā)表偏倚評估

對報道了1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示散點左右分布不對稱，說明納入研究存在一定程度發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率漏斗圖

2.3.3 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

本研究對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價，見表2。結(jié)果表明，1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率證據(jù)質(zhì)量為低級，3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率證據(jù)質(zhì)量為中級。

表2 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

3 討論

根治性手術(shù)是早中期結(jié)直腸癌患者的首要治療手段，根據(jù)臨床指南推薦，含有高危因素的Ⅱ、Ⅲ期患者需要行術(shù)后輔助化療。早中期結(jié)直腸癌患者經(jīng)常規(guī)根治治療后，西醫(yī)主要進(jìn)行規(guī)律隨訪，經(jīng)過5年隨訪無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移即為臨床治愈。在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)隨訪策略下，早中期結(jié)直腸癌患者的5年生存率存在差異，其中30%在術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。雖然已有相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療對早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的長期預(yù)后具有保護(hù)作用，但研究大多存在樣本量小、非多中心等不足。2017年發(fā)表的1篇關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合化療對早中期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率影響的Meta分析共納入7項隨機(jī)對照試驗，涉及結(jié)直腸癌患者700例，其定量分析第1年、第2年、第3年、第5年即各年的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，而臨床上常以1、2、3年和5年內(nèi)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率作為結(jié)局指標(biāo)。本研究納入的研究量及結(jié)直腸癌患者數(shù)量明顯增多。本研究結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合組對比西醫(yī)組可能與結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后1、2、3年更低的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率有關(guān)，可能起到增效作用，其中僅1項研究報道了5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。本研究納入文獻(xiàn)療程為2～20個月，5年內(nèi)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況是臨床醫(yī)師關(guān)注的主要臨床結(jié)局。通過進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，本研究納入文獻(xiàn)以健脾補腎方藥為主。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾主運化，為氣血生化之源，后天之本。西醫(yī)常規(guī)治療雖然能摘除病灶祛除毒邪，但在治療過程中易損傷脾氣，使患者可能處于脾氣不足、余毒未清的狀態(tài)，易導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。腎藏精，精能化氣生血，為先天之本，脾腎兩臟?？上嗷ビ绊?，互為因果。健脾補腎解毒法能使患者正氣得復(fù)，氣血得養(yǎng)，進(jìn)而預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

本研究尚存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，雖然均為隨機(jī)對照試驗，但其方法不嚴(yán)謹(jǐn)且描述不具體，發(fā)表偏倚風(fēng)險較高。納入研究樣本量較小，缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對照研究。②納入研究的中藥治療方式如組方、療程等存在差異，影響結(jié)果可信度。③本研究僅對早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率進(jìn)行分析，僅1篇文獻(xiàn)對患者進(jìn)行了5年隨訪。獲得更有力的臨床證據(jù)尚需進(jìn)行長期隨訪。④針對本研究結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價主要表現(xiàn)為低級、中級證據(jù)，其原因可能為研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、存在發(fā)表偏倚及樣本量不大。

盡管本研究存在不足，但結(jié)果提示口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療較單純化療可能與早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的更低的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率有關(guān)，該結(jié)論對臨床實踐具有一定的參考價值。但由于大部分結(jié)局指標(biāo)的GRADE評價質(zhì)量偏低，后續(xù)需要更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量臨床試驗對該結(jié)論進(jìn)行驗證。