吳成斌，王有梅，吳菊萍，張亞芳

（甘肅省武威腫瘤醫(yī)院，甘肅 武威 733000）

1 病歷資料

患者女性，31歲，農(nóng)民，既往體健，因生產(chǎn)二胎后1月出現(xiàn)氣短、胸悶、心悸等癥狀，活動后癥狀加重，并伴有夜間陣發(fā)性呼吸困難，端坐呼吸、心悸加重，繼而出現(xiàn)咳嗽、咳嗽時伴有白色泡沫樣痰，無咯血、無粉紅色泡沫樣痰。于2017年2月以“圍產(chǎn)期心肌病”收入?；颊呒韧鶡o高血壓病、糖尿病，無心律失常、心絞痛、心力衰竭等心臟病病史及相關(guān)癥狀，體力活動無受限。入院體格檢查：脈搏：110 bpm，呼吸：28 bpm，血壓100/60 mmHg，頸靜脈無怒張，雙肺可聞及散在濕啰音，以雙肺底為重。叩診心界擴(kuò)大，心率110 bpm，心音低鈍，主動脈瓣區(qū)可聞及全舒張期嘆氣樣雜音?；颊呤莞唧w型，手足細(xì)長，關(guān)節(jié)松弛，拇指征（4指壓在拇指握拳時，拇指指端露出手掌的尺側(cè)）陽性，腕征（以拇指與食指握對側(cè)手腕，食指可以與拇指重疊）陽性（圖1），腹部未查及異常。雙下肢輕度凹陷性水腫。心電圖檢查示：竇性心動過速，偶發(fā)房性早搏，偶發(fā)室性早搏，左心室肥厚，ST-T改變（圖2）。查心臟彩超見：EF：38%，升主動脈及動脈竇顯著增寬（最寬處約73 mm），左心增大，左室前后徑（D/S）78/63 mm，左室橫徑（D/S）81/69 mm,左室長徑（D/S）76/68 mm。進(jìn)一步檢查主動脈CTA發(fā)現(xiàn)主動脈竇部顯著增寬，左心擴(kuò)大（圖3—圖4）。實驗室檢查：腦鈉肽定量測定（NT-proBNP）：2 510.20 pg/mL，肌鈣蛋白I定量測定（TnI-I）：0.06 ng/mL。電解質(zhì)：鉀離子測定（K+）：3.3 mmol/L。甲狀腺功能：人甲狀腺過氧化物酶抗體測定（TPOAb）：144.6 IU/mL，促甲狀腺素測定（Tsh）：7.82 uIU/mL。

圖1 腕征陽性

圖2 心電圖

圖3 主動脈CTA三維重建可見主動脈竇瘤樣擴(kuò)張

圖4 增強CT失狀位，可見主動脈竇瘤樣擴(kuò)張

入院后給予低流量氧氣吸入，西地蘭強心治療，呋塞米靜脈注射，利尿、減輕心臟容量負(fù)荷治療，以及口服醛固酮系統(tǒng)拮抗劑螺內(nèi)酯，硝酸甘油靜脈微量泵持續(xù)泵入（5～10 ug/kg.min），治療3天后患者胸悶、氣短、夜間端坐呼吸癥狀較前略好轉(zhuǎn)，但活動后仍有氣短、胸悶癥狀。

追問患者家族史發(fā)現(xiàn)，家系中已有5位直系親屬，年輕時發(fā)生猝死，令我們非常意外，患者及其家屬也從未意識到有家族遺傳病，也沒有醫(yī)學(xué)相關(guān)人員懷疑這個家族有家族遺傳病。我們經(jīng)過仔細(xì)梳理，整理出發(fā)生猝死的人員與患者關(guān)系以及猝死時間，分別是患者外祖父30歲猝死，患者母親36歲猝死，患者大舅31歲猝死，患者二舅20歲猝死，患者二哥29歲猝死，因為上述死亡患者均為年輕時發(fā)生猝死，猝死之前無任何先兆，所以無法提供猝死患者的直接死亡原因，但是可以排除外傷、自殺、他殺、中毒等死亡原因。另外，該家族中患者有2位姑姑，1位表弟，患有眼疾，視力欠佳，自認(rèn)為是高度近視，但未行進(jìn)一步檢查，所以具體診斷不祥。之后我們根據(jù)患者提供的情況，繪制了該患者的家系圖（圖5）。根據(jù)患者的癥狀、體征、輔助檢查及其家族史，診斷該患者為馬方綜合征，并因此發(fā)現(xiàn)了一個馬方綜合征高猝死風(fēng)險的家系?；颊哌M(jìn)一步完善外顯子芯片捕獲加高通量測序檢測發(fā)現(xiàn)FBN1外顯子突變，確診為馬方綜合征后，在北京某醫(yī)院行外科Bentall手術(shù)（主動脈根部替換術(shù)）治療，手術(shù)順利，圍手術(shù)期無嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后1周好轉(zhuǎn)出院，術(shù)后隨訪至今，患者恢復(fù)良好，勞動力無受限，心臟癥狀未見逐漸加重。并告知患者長期隨診的必要性，且按時規(guī)律服用糾正心衰、抗凝治療，定期復(fù)查心臟彩超，了解心臟功能。建議患者定期復(fù)查凝血功能試驗，避免出血、血栓栓塞風(fēng)險的發(fā)生。建議其直系親屬做高通量測序檢測FBN1基因突變并長期隨訪，盡可能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療；指導(dǎo)其家系成員優(yōu)生優(yōu)育，減少或盡可能避免馬方綜合征患兒的出生。

圖5 家系圖

2 討論

馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種遺傳性結(jié)締組織病，為常染色體顯性遺傳疾病，循證醫(yī)學(xué)統(tǒng)計，大約90%的馬方綜合征是由FBN1基因突變引起[1]。目前人類基因突變數(shù)據(jù)庫（HGMD）中馬方綜合征已被收錄上千種突變。MFS的突變包括單個堿基改變所致的錯義或無義突變、插入或缺失突變、剪切區(qū)突變。由于FBNl基因比較大，沒有集中的突變位點，突變可發(fā)生在整個基因的任意區(qū)域，高通量測序技術(shù)（二代測序）可高效快速發(fā)現(xiàn)外顯子水平上的遺傳改變，是目前FBN1基因突變主要檢測方法。FBN1基因定位于15q21.1區(qū)域，基因全長235 kb，含65個外顯子，編碼原纖維蛋白-1（FBN1），F(xiàn)BN1是由2 871個氨基酸殘基組成的糖蛋白，糖蛋白是構(gòu)成細(xì)胞外微纖維的主要蛋白，F(xiàn)BN1基因突變會影響微纖維的結(jié)構(gòu)和功能，并可以導(dǎo)致以骨骼、眼、心血管三大系統(tǒng)為主的不同臨床表型病變[2]。該患者以及其家系中，骨骼、眼、心血管三大系統(tǒng)的不同臨床表現(xiàn)、體征均有體現(xiàn)。該家族中患者有2位姑姑，1位表弟，患有眼疾，視力欠佳，考慮為馬方綜合征眼部受累；該患者以心臟相關(guān)癥狀就診，心臟彩超、主動脈CTA發(fā)現(xiàn)主動脈嚴(yán)重結(jié)構(gòu)改變，并且最終行心臟外科手術(shù)治療。馬方綜合征導(dǎo)致猝死最主要的原因就是心臟、大血管結(jié)構(gòu)病變，其病變所致心血管相關(guān)病理改變主要是彈力纖維斷裂所造成的主動脈中層囊性變與主動脈壁薄弱，隨著時間推移，病情的逐漸進(jìn)展，可進(jìn)一步導(dǎo)致主動脈瘤或夾層破裂而致患者猝死[3]。隨著對該病的認(rèn)識不斷提升，馬方綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷演化，目前主要依據(jù)2010年修訂版Ghent-2標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)乏氏竇處的主動脈根莖、Z評分、晶狀體脫位、系統(tǒng)評分、晶狀體脫位綜合征、二尖瓣脫垂、二尖瓣脫垂綜合征、家族史等各項綜合評判，另外需要注意的是在馬方綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的演進(jìn)過程中，從主要根據(jù)臨床表現(xiàn)的1988 年柏林方案到1996年的Ghent-1方案[4]，再到2010年修訂版Ghent-2標(biāo)準(zhǔn)[5]，F(xiàn)BN1基因突變在該病診斷中的重要性不斷提升。因此，我們可以看出，基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，在遺傳性疾病診斷中的價值越來越高。

3 結(jié)論

馬方綜合征會嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，部分患者會導(dǎo)致猝死，威脅患者生命安全，所以，一旦發(fā)現(xiàn)、確診馬方綜合征，需要盡早、規(guī)范治療。首先，存在早期累及心血管系統(tǒng)的患者，應(yīng)重視心血管相關(guān)病變,其保守治療常通過β 受體阻滯劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）降低血壓、減輕心臟結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而延緩主動脈擴(kuò)張的進(jìn)程[6-7]。但隨著患者的年齡增長，大動脈擴(kuò)張不斷加重，會出現(xiàn)主動脈夾層及主動脈瘤破裂等引發(fā)患者猝死的嚴(yán)重并發(fā)癥，故該類患者應(yīng)定期行心臟彩超及主動脈CTA檢查，嚴(yán)密隨訪，對于有外科手術(shù)指征的病人，應(yīng)積極手術(shù)干預(yù)[8]。Bentall手術(shù)及胸腹主動脈替換術(shù)是該類患者常用外科手術(shù)術(shù)式，Bentall手術(shù)是治療馬方綜合征伴主動脈根部瘤的有效方法[9-10],Bentall手術(shù)是指應(yīng)用帶有人造心臟瓣膜的人造血管做主動脈瓣和升主動脈置換術(shù)，并將左、右冠狀動脈開口移植于人造血管根部側(cè)孔，又稱復(fù)合帶瓣管道手術(shù)。本研究中該患者查體主動脈瓣區(qū)可聞及全舒張期嘆氣樣雜音，心臟彩超及主動脈CTA均提示左心擴(kuò)大，升主動脈及主動脈竇顯著增寬（最寬處約73 mm）。超聲心動圖提示主動脈瓣關(guān)閉不全伴重度返流，EF：38%，左室前后徑（D/S）78/63 mm，左室橫徑（D/S）81/69 mm，左室長徑（D/S）76/68 mm。故該患者更適合Bentall手術(shù)[11]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院常謙等[12]研究馬方綜合征合并胸腹主動脈瘤的手術(shù)治療發(fā)現(xiàn)，馬方綜合征組患者較非馬方綜合征組更年輕，有家族史者更多，胸腹主動脈替換術(shù)后2組5 年生存率無明顯差異，馬方綜合征組再干預(yù)率明顯高于非馬凡綜合征組，這說明對于馬凡綜合征患者，心血管病變術(shù)后仍需密切隨訪，并及時二次干預(yù)[13]。

本研究因1例以心力衰竭為主要癥狀就診的患者，根據(jù)其體征及相關(guān)骨骼、心血管系統(tǒng)檢查表現(xiàn)初步確診為馬方綜合征，進(jìn)而通過外顯子芯片捕獲加高通量測序檢測發(fā)現(xiàn)FBN1外顯子突變，從而發(fā)現(xiàn)了一個存在多位年輕猝死患者家族史的家系，最終揭開了這個家族中多位患者發(fā)生猝死的謎底。進(jìn)行家系分析，該患者外祖父考慮為顯性純合子患者，其2子3女均患病，其中3人發(fā)生猝死。其患病子女所孕育的子女患病率分別為：50%、0%。且該家族每一代均有人患病，符合顯性遺傳的特點。本研究不足之處在于家族中其他成員是否患有該病還有待基因測序進(jìn)一步明確。但因為經(jīng)濟(jì)原因，未行相關(guān)檢查。馬方綜合征許多癥狀隨著年齡的增加逐漸出現(xiàn)，許多患者早期未出現(xiàn)癥狀或者癥狀不典型，隨著年齡增加表型逐漸明顯。對于本先證者家族中有癥狀者及癥狀尚未突顯者，均需嚴(yán)密隨訪，發(fā)現(xiàn)心血管異常如：主動脈擴(kuò)張、主動脈根部瘤、胸腹主動脈瘤等，及時干預(yù)，對改善其預(yù)后及延長生存期有重要意義。