潘 飛，壽 涓，張冬青

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD)主要病變?cè)诟涡∪~，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性和脂肪儲(chǔ)積為病理學(xué)特征，可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌等[1]。現(xiàn)有指南推薦治療NAFLD的方法包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、增加運(yùn)動(dòng)量、降低體質(zhì)量等基本治療，配合以藥物調(diào)節(jié)脂代謝，提高胰島素敏感性等[2]。他汀類藥物可降低NAFLD患者血脂水平，減輕肝臟脂質(zhì)蓄積，改善機(jī)體炎性反應(yīng)。然而，不同藥物治療NAFLD患者效果存在差異，還需要進(jìn)一步研究分析[3]。阿托伐他汀和匹伐他汀均屬于國(guó)內(nèi)應(yīng)用較廣泛的他汀類藥物。阿托伐他汀為3-羥基-甲基戊兩酰輔酶 A(HMG-Co A)還原酶抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中含苯環(huán)和氮雜環(huán)各一個(gè)，具有較高的生物活性，見效快、效果好，可減少炎癥相關(guān)蛋白質(zhì)異丙烯化，能抑制炎癥介質(zhì)分泌[4]。匹伐他汀屬于新型他汀類藥物，不僅可較強(qiáng)地抑制HMG-CoA還原酶活性，同時(shí)也是一種有效的降脂藥物，具有肝細(xì)胞選擇性，半衰期長(zhǎng)、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)[5]。本研究應(yīng)用阿托伐他汀或匹伐他汀治療NAFLD患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2019年9月～2021年5月我院診治的NAFLD合并高脂血癥患者52例，男27例，女25例；年齡為32～53歲，平均年齡為(39.2±7.1)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為25.0～38.1 kg/m2，平均為(30.4±5.3)kg/m2。符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[6]和《中國(guó)成人血脂異常防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)影像學(xué)檢查診斷，無(wú)過量飲酒(折算成乙醇量：女性：<70 g/周，男性：<140 g/周)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有病毒性肝炎、藥物性肝損傷、肝硬化；伴有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病或膽道梗阻；合并心、腎、肺等其他臟器嚴(yán)重疾??；近期服用過免疫抑制劑或抗生素等藥物；合并感染或存在外傷等應(yīng)激狀態(tài)；有酗酒史；妊娠或哺乳期婦女；精神疾病或認(rèn)知功能障礙。入組對(duì)象簽署知情同意書，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 將患者分成兩組，每組26例，兩組肝脂肪變和血脂指標(biāo)比較，無(wú)顯著性差異。給予常規(guī)健康宣教，清淡飲食，適量運(yùn)動(dòng)等。在此基礎(chǔ)上，分別給予阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819)20 mg口服，1次/d或匹伐他汀(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080736)2 mg口服，1次/d。兩組均連續(xù)治療觀察6個(gè)月。

1.3 血清檢測(cè) 使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血漿總膽固醇(total cholesterol，TC) 、甘油三酯( triglyceride，TG) 、低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol，LDL- C )、高密度脂蛋白膽固醇 (high density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 和空腹血糖水平(寧波美康生物科技)；使用德國(guó)羅氏公司Elecsys2010自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)空腹胰島素水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù) (homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR) ，HOMA-IR =空腹胰島素×空腹血糖/22.5；采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 、白介素-6( interleukin-6，IL-6) 、IL-8、超敏C反應(yīng)蛋白( high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平(武漢明德生物科技)。

1.4 影像學(xué)檢查使用 SIEMENS SI-250S 超聲診斷儀檢查腹部超聲；使用海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司提供的 Fibrotouch-B型診斷儀檢測(cè)肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter, CAP)和行肝硬度檢測(cè)(liver stiffness measurement，LSM),選擇右腋前線至右腋中線第 7、8、9 肋間為檢測(cè)區(qū)域，以10次成功測(cè)定值的中位數(shù)為最終測(cè)定值。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂和胰島素抵抗指標(biāo)變化比較 在治療6個(gè)月末，匹伐他汀治療組HOMA-IR、TC、LDL-C和TG水平顯著低于，而HDL-C水平顯著高于阿托伐他汀治療組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平變化比較 在治療6個(gè)月末，兩組血清細(xì)胞因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 兩組CAP和LSM比較 在治療觀察末，匹伐他汀治療組CAP顯著低于阿托伐他汀治療組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組肝臟超聲聲像圖變化比較 在治療6個(gè)月末，兩組肝臟超聲檢查聲像圖變化比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表1 兩組血脂和胰島素抵抗指數(shù) 比較

表2 兩組血清細(xì)胞因子水平 比較

表3 兩組CAP和 比較

表4 兩組超聲聲像圖變化(%)比較

3 討論

近年來(lái)，NAFLD發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，發(fā)病率高達(dá)17%～33%。國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為[8]，NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)在于胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積過度、系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激激活，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展[9]。因此，NAFLD患者的臨床治療應(yīng)以調(diào)節(jié)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、血脂水平、抗炎和改善肝功能等為主。

他汀類藥物不僅有降脂作用，還具有抗炎、抗氧化等多種效果。應(yīng)用他汀類藥物治療NAFLD合并高脂血癥患者可降低血脂水平，降低疾病相關(guān)心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，減輕肝臟脂肪變性，對(duì)延緩肝纖維化具有一定的療效[10]。阿托伐他汀是到目前為止我國(guó)應(yīng)用最為廣泛的他汀類藥物，而匹伐他汀則是一種較新型的合成化合物[11]。阿托伐他汀是一種較強(qiáng)的親脂化合物，匹伐他汀是介于親脂和親水性之間的化合物，兩者主要存在形式均為鈣鹽，均有兩羥基庚酸基團(tuán)和氟苯基結(jié)構(gòu)，其中兩羥基庚酸基團(tuán)為兩者共同的藥效基團(tuán)，通過可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶減少膽固醇的合成[12]。兩者結(jié)構(gòu)的不同點(diǎn)在于阿托伐他汀含 C-C單鍵間隔雜環(huán)核心和兩羥基羧基，其獨(dú)特結(jié)構(gòu)是開環(huán)型羥戊酸；匹伐他汀則以C=C雙鍵為間隔，側(cè)鏈含一個(gè)環(huán)丙基基團(tuán)，取代異丙基，為中心環(huán)第兩位烷基側(cè)鏈，從而增加了其與HMG-Co A還原酶疏水區(qū)域的親和力，增強(qiáng)了藥物對(duì)還原酶的抑制能力[13，14]。

NAFLD患者普遍存在胰島素抵抗。胰島素抵抗與NAFLD間形成惡性循環(huán)。本研究在治療6個(gè)月末，兩組HOMA-IR水平均較治療前顯著降低，提示他汀類藥物通過其抗炎作用改善患者的胰島素抵抗。相關(guān)研究顯示[15]他汀類藥物降低血脂合成的過程中輔酶Q10代謝產(chǎn)物水平，改善患者糖耐量異常狀態(tài)。本研究應(yīng)用匹伐他汀組HOMA-IR水平顯著低于阿托伐他汀組，提示匹伐他汀能更好地改善NAFLD患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。匹伐他汀的代謝途徑與阿托伐他汀存在差異，僅極少部分通過CYP2C9代謝，且不抑制其代謝過程。在合并用藥時(shí)，與其他藥物代謝途徑競(jìng)爭(zhēng)較少，因此能更好地發(fā)揮藥物的效應(yīng)。阿托伐他汀主要通過阻礙類異戊兩烯合成阻止脂肪細(xì)胞成熟，抑制胰島素抵抗水平[16，17]。本研究治療后兩組TC、TG 和LDL-C水平較治療前降低，而HDL-C水平較治療前升高，以匹伐他汀治療組效果更顯著，提示匹伐他汀降脂效果強(qiáng)于阿托伐他汀。匹伐他汀參與膽固醇合成早期HMG-Co A還原酶的調(diào)控，競(jìng)爭(zhēng)性抑制后者的活性，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，同時(shí)阻礙極低密度脂蛋白膽固醇的合成與釋放。匹伐他汀能引起肝細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量和活性代償性增加，后者大量攝取外周血 LDL并通過膽汁酸排出，其降脂效果更為顯著[18]。

炎癥反應(yīng)加重與NAFLD發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。NAFLD患者體內(nèi)內(nèi)毒素激活單核細(xì)胞，釋放大量的炎癥因子[19]。他汀類藥物治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，具有多向性抗炎作用[20]。本研究治療后兩組血清細(xì)胞因子水平無(wú)顯著差異，說(shuō)明阿托伐他汀和匹伐他汀對(duì)NAFLD合并高脂血癥患者炎性反應(yīng)的控制效果相當(dāng)。本研究治療后匹伐他汀治療組患者肝臟CAP顯著低于阿托伐他汀治療組，可能系匹伐他汀的降脂效果優(yōu)于阿托伐他汀，有利于患者血脂的降低，改善了肝臟血液循環(huán)，減緩肝臟脂肪堆積，逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變程度。本研究?jī)山M患者B超檢查肝臟聲像圖顯示實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、近場(chǎng)衰減、管道不清晰、管道紋理消失等情況無(wú)顯著差異，說(shuō)明他汀類藥物治療在短期內(nèi)很難改變肝組織學(xué)變化，后者的根本改善需要長(zhǎng)時(shí)間的觀察，并需要考慮運(yùn)動(dòng)和飲食控制對(duì)藥物治療的影響，這些在臨床研究中都是很難控制的因素，需要精細(xì)的安排和觀察。