劉 艷，沈 宇，張 茜

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)指當(dāng)服用生物制劑、化學(xué)藥物、中草藥、減肥和保健品、營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)劑等時(shí)，因藥物本身毒性成分或其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝功能損傷或結(jié)構(gòu)改變，嚴(yán)重病例可導(dǎo)致肝功能衰竭，甚或是死亡[1-4]。世界范圍內(nèi)DILI發(fā)生率存在著一定的地區(qū)差異[5-7]。美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)發(fā)布的DILI臨床指南顯示歐美國(guó)家最常引起 DILI的藥物是抗生素、中草藥和食品添加劑。另外，DILI也是美國(guó)急性肝衰竭(ALF)患者致死的最常見(jiàn)的原因，其中以對(duì)乙酰氨基酚為代表的非甾體抗炎藥是最常見(jiàn)的致病藥物[8，9]。國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的DILI致病藥物是中草藥和抗結(jié)核藥，其后依次為降血糖藥物、抗腫瘤藥物、抗精神病藥物、抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥藥物和解熱鎮(zhèn)痛藥物等[10，11]。上述報(bào)道與其他亞洲學(xué)者報(bào)道的研究結(jié)果是相似的[12，13]。目前，DILI尚無(wú)準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要排除其他類型肝病后作出診斷。DILI臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性，凡是服用能導(dǎo)致DILI的可疑藥物在治療過(guò)程中或過(guò)程后出現(xiàn)乏力、納差、惡心、嘔吐、黃疸、肝區(qū)不適等表現(xiàn)均需要考慮DILI的存在。而當(dāng)考慮為DILI診斷時(shí)，應(yīng)采取積極的停藥和處理方案。經(jīng)及時(shí)停藥并采取護(hù)肝治療的患者預(yù)后多數(shù)良好，但亦有進(jìn)展為肝衰竭且隨后死亡的病例發(fā)生。本研究回顧性分析了我院收治的DILI患者的病因、臨床特征和臨床轉(zhuǎn)歸情況，以加深對(duì)DILI診治的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年8月～2021年12月我院診治的DILI患者60例，男性22例，女性38例；年齡為52(41，63)歲。DILI診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》[14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往已知的慢性肝病病史、營(yíng)養(yǎng)不良、既往存在HBV、HCV和HIV感染、嚴(yán)重的心腦血管疾病、慢性腎功能不全等慢性病病史。按照《藥物性肝損傷診治指南》臨床分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行DILI分型[14]；經(jīng)臨床轉(zhuǎn)歸分為痊愈：臨床癥狀體征完全消失或明顯好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；未愈：未達(dá)到“痊愈”治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，臨床表現(xiàn)和肝功能指標(biāo)未見(jiàn)明顯變化但也沒(méi)有惡化，需要院外繼續(xù)治療者；病情惡化或死亡[14]。該研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合《赫爾辛基宣言》?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 研究方法 使用美國(guó)強(qiáng)生公司生產(chǎn)的Vitros-350全自動(dòng)干式生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用海爾施公司提供的TOP-500型全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間。按照DILI嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為：1級(jí)(輕度肝損傷)，血清ALT或ALP升高，但總膽紅素(TBIL)<2.5 ULN，無(wú)凝血功能障礙【國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.2】；2級(jí)(中度肝損傷)，血清ALT或ALP升高，血清TBIL>2.5 ULN或INR<1.5；3級(jí)(嚴(yán)重肝損傷)，血清ALT或ALP升高，TBIL>5ULN，INR<1.4，因DILI需住院(或延長(zhǎng)住院時(shí)間)；4級(jí)(急性肝功能衰竭)：TBIL≥10 ULN或每日上升≥17.1μmol/L，INR>1.5或PTA<40%，同時(shí)伴有腹腔積液或肝性腦病，或與DILI相關(guān)其他器官功能衰竭；5級(jí)(致命)：死于DILI或需要肝臟移植才能生存。

2 結(jié)果

2.1 藥物種類 本組60例DILI患者主要應(yīng)用藥物包括化學(xué)藥物16例(26.7%)，中草藥13例(21.7%)，抗生素類藥物8例(13.3%)，抗甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥藥物7例(11.7%)，降血脂類藥物5例(8.3%)，應(yīng)用抗結(jié)核藥4例(6.7%)，抗精神類藥物3例(5.0%)，降血壓藥2例(3.3%)和保健品2例(3.3%)。

2.2 臨床特點(diǎn) 用藥開(kāi)始至發(fā)病時(shí)間最短為2天，最長(zhǎng)為118天，其中≤1周發(fā)病19例(31.7%)， 1周～3月發(fā)病24例(40.0%)，>3月發(fā)病17例(28.3%)；臨床表現(xiàn)包括納差13例(21.7%)、惡心嘔吐13例(21.7%)、乏力12例(20.0%)、皮膚鞏膜黃染13例(21.7%)、腹痛腹瀉8例(13.3%)、皮膚瘙癢2例(11.7%)，無(wú)明顯癥狀25例(41.7%)。

2.3 臨床轉(zhuǎn)歸情況 本組DILI患者嚴(yán)重程度分級(jí)分別為1級(jí)42例(70.0%)、2級(jí)7例(11.7%)、3級(jí)6例(10.0%)、4級(jí)5例(8.3%)，無(wú)5級(jí)病例；比較≤2級(jí)(n=49)與≥3級(jí)(n=11)DILI患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)兩組年齡和性別無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而≥3級(jí)患者發(fā)病時(shí)間更短，治療時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.05，表1)。本組54例DILI患者痊愈，6例未愈。未愈患者病情顯著重于痊愈患者(P<0.05，表2)。

表1 兩組DILI患者臨床資料【%，M(P25，P75)】比較

表2 不同臨床轉(zhuǎn)歸DILI患者臨床資料【%，M(P25，P75)】比較

3 討論

近年來(lái)，隨著各種藥物的不斷問(wèn)世，DILI發(fā)生率也隨之增加。據(jù)報(bào)道，在目前臨床所使用的藥物中，超100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，是引起急性肝功能衰竭的重要原因。因藥物導(dǎo)致的肝臟毒性已經(jīng)成為當(dāng)下肝臟病學(xué)面臨的重要問(wèn)題之一。有資料顯示，DILI患者以女性發(fā)病率為高，稍多于男性，好發(fā)年齡介于35～59歲，化學(xué)藥物和中草藥所致的肝損害占比最高，呈逐年上升趨勢(shì)。在過(guò)去，大眾認(rèn)為應(yīng)用中草藥安全性高、毒副作用少，較少引起肝損害。近年來(lái)，中草藥所致的不良反應(yīng)病例逐年增多，可能與中草藥制劑大量應(yīng)用于臨床和非臨床有關(guān)。DILI臨床特點(diǎn)并無(wú)特異性，常以一種或多種肝病表現(xiàn)為主，難以早期被發(fā)現(xiàn)。

通常，女性被認(rèn)為是DILI的危險(xiǎn)因素，也是影響暴發(fā)性肝衰竭發(fā)展相關(guān)的一個(gè)密切因素[15]。研究發(fā)現(xiàn)女性DILI病例占比是高于男性的，不過(guò)性別的差異并不與臨床結(jié)局有關(guān)。嚴(yán)重程度評(píng)分≤2級(jí)和≥3級(jí)的患者性別分布是相似的，而不同臨床轉(zhuǎn)歸患者性別之間也不存在差異性差異，可能與我們納入病例數(shù)量較少有關(guān)。既往研究報(bào)道稱年齡可以作為預(yù)測(cè)肝細(xì)胞型DILI患者臨床結(jié)局的因素[16]。相似地，我們發(fā)現(xiàn)相較于≥3級(jí)病例，肝損傷程度≤2級(jí)DILI患者年齡明顯偏大。此外，≤2級(jí)和≥3級(jí)DILI患者臨床分型并不存在顯著性差異，均以肝細(xì)胞損傷型最多見(jiàn)。Lee WJ et al報(bào)道稱74.7%DILI患者為肝細(xì)胞型損傷，其臨床分型可能與致病藥物有關(guān)[17]。不同于西方歐美國(guó)家所報(bào)道的，中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)的差異可能與涉及的藥物種類和種族等相關(guān)，需要進(jìn)一步研究加以探索[18，19]。據(jù)報(bào)道，血清轉(zhuǎn)氨酶異常和高膽紅素血癥可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝細(xì)胞損傷DILI患者的臨床結(jié)局[20，21]。在我們的研究中，臨床轉(zhuǎn)歸較差的病例肝功能損傷程度更重，凝血功能均明顯更差。

臨床上，藥物性肝病可表現(xiàn)為各種急慢性肝病[22,23]。對(duì)于輕者，停藥后肝功能可自行恢復(fù)，而對(duì)于重者，病情進(jìn)展可能危及生命，需要積極的治療，甚至搶救。DILI可以發(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的患者[24,25]。可發(fā)生在用藥超量時(shí)，也可發(fā)生在藥物正常用量的情況下。目前，我們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|的藥物和保健品已超過(guò)30000種，明確可以引起DILI的藥物超過(guò)1000種。因此，DILI已成為一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

綜上所述，DILI患者的臨床特點(diǎn)以消化癥狀最為多見(jiàn)，常引起DILI的藥物包括化學(xué)藥物、中草藥、抗生素類藥物、抗甲狀腺藥和降血脂類藥物等。臨床轉(zhuǎn)歸較差的患者肝功能損傷程度更重，表明為嚴(yán)重的凝血功能障礙，需要積極的治療。