王 倩，李文莉，王 兵，吳茂盛，魏芳芳

登革熱(Dengue fever，DF)是機(jī)體感染登革病毒后引起的急性傳染病，由伊蚊傳播，在我國(guó)是以埃及伊蚊和白紋伊蚊為主要媒介進(jìn)行傳播。該病的臨床特征為突起高熱、頭痛、全身肌肉酸痛、骨骼痛和關(guān)節(jié)痛、皮疹等，重者可出現(xiàn)出血和休克。本病可引起心、肝、肺和腎等多器官系統(tǒng)損傷，超過(guò)半數(shù)的DF患者可出現(xiàn)不同程度的肝功能損傷，導(dǎo)致病程延長(zhǎng)，影響康復(fù)[1，2]。本病流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)，是分布最廣、發(fā)病人數(shù)較多、危害較大的疾病[2]。自20世紀(jì)70年代DF在我國(guó)廣東省暴發(fā)流行以來(lái)，該病陸續(xù)在廣東、廣西、福建、浙江、海南、香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)和臺(tái)灣省等地發(fā)生過(guò)區(qū)域性流行和暴發(fā)[3]。DF患者常常并發(fā)肝損傷，而有關(guān)DF患者并發(fā)肝損傷臨床特點(diǎn)的報(bào)道卻不多[4]。本文對(duì)我院收治的DF患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了歸納、分析，重點(diǎn)討論了并發(fā)肝損傷的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2019年1月1日～12 月31日在廣東省第二人民醫(yī)院就診的DF患者70例，符合2018年發(fā)布的《中國(guó)登革熱臨床診斷和治療指南》的標(biāo)準(zhǔn)[5]，DF診斷依據(jù)為：①近期有DF流行病學(xué)接觸史；②出現(xiàn)發(fā)熱，伴乏力、肌肉痛和骨、關(guān)節(jié)痛，伴皮疹和出血傾向；③外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和(或)血小板計(jì)數(shù)減少，血清抗登革病毒IgM、NS1抗原和登革病毒RNA呈陽(yáng)性，或恢復(fù)期血清特異性IgG抗體效價(jià)比急性期增長(zhǎng)4倍以上，或出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。DF并發(fā)肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>40U/L和(或)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>40 U/L和(或)總膽紅素(TBIL)>17.1 μmol/L，并排除病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷或溶血等其他原因引起的肝損傷。

1.2 流行病學(xué)和臨床資料的收集 回顧性分析確診為DF患者的病歷資料，包括性別、年齡、流行病學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果等。

1.3 治療方法 包括一般處理和肝損傷的處理。一般處理是以休息、防蚊隔離，以物理降溫或非甾體類藥物對(duì)癥退熱治療；給予肝損傷患者甘草酸類護(hù)肝、降酶、對(duì)癥處理。

1.4主要檢測(cè)方法 使用萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司提供的試劑盒檢測(cè)血清登革病毒NS1抗原、抗登革病毒IgM/IgG抗體；采用RT-PCR法檢測(cè)血清登革熱病毒RNA(上海之江生物科技股份有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2019年廣東省第二人民醫(yī)院共收治70例DF患者，男性37例，女性33例；年齡為16～67歲，平均年齡為(39.0±14.3)歲；住院日為4～15 d，平均為(6.4±2.3)d；在70例患者中，血清NS1抗原陽(yáng)性者61例，登革熱病毒RNA陽(yáng)性者37例，IgM抗體陽(yáng)性者45例；入院所有患者均有發(fā)熱癥狀，峰值最高39.0℃，關(guān)節(jié)痛、骨痛者64例，皮疹12例，皮疹多見于軀干、四肢部位,無(wú)融合，腹痛、腹瀉者有5例，牙齦出血者1例，有呼吸道癥狀者12例，包括咳嗽、咳痰、咽痛等，并發(fā)泌尿道感染5例；DF患者同時(shí)并發(fā)甲型流行性感冒1例，并發(fā)水痘1例；在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，外周血白細(xì)胞降低者34例，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低者41例，血小板計(jì)數(shù)降低者35例；血生化異常33例；影像學(xué)檢查提示肺炎者24例；肝功能損傷患者住院時(shí)間為(7.1±2.2)天，顯著長(zhǎng)于無(wú)肝損傷患者[(5.8±2.0)，P<0.05]；70例DF患者經(jīng)治療后均治愈出院，無(wú)死亡病例。

2.2 兩組血液和血生化指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組血液和血生化指標(biāo)比較

3 討論

廣東省幾乎年年都有DF病例報(bào)告。雖然受到新冠肺炎疫情的影響，2020年DF病例報(bào)道較少，但既往對(duì)DF流行病學(xué)研究表明，廣東省DF疫情表現(xiàn)為輸入性病例和本地感染者并存的現(xiàn)象。有關(guān)DF導(dǎo)致多器官損害的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明[7]，主要有病毒毒理學(xué)說(shuō)、抗體依賴性增強(qiáng)感染作用、交叉反應(yīng)性T 細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子風(fēng)暴等假說(shuō)[8]。臨床上，以血液系統(tǒng)受累較為常見，血常規(guī)檢查提示出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)持續(xù)下降。隨著病情的好轉(zhuǎn)，這些變化基本可恢復(fù)正常。肝臟受累也較常見[9]，主要表現(xiàn)肝功能異常，血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭[10]。

有關(guān)DF導(dǎo)致肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道并不多見。目前，有關(guān)DF導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制尚未明確，是病毒感染直接導(dǎo)致肝損傷還是病毒感染后導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)引起肝損害尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。既往研究表明DF患者出現(xiàn)肝損傷一般在病程的第2周，與病毒血癥期不相平行，提示DF導(dǎo)致肝損傷可能與病毒感染后形成的病毒抗原抗體復(fù)合物引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。然而，本研究發(fā)現(xiàn)DF患者入院檢查時(shí)肝功能指標(biāo)可能是正?；蚵晕⑸?，但是3天后很快出現(xiàn)肝損傷的表現(xiàn)。這些觀察與既往研究結(jié)論相吻合[11]，也說(shuō)明早期即應(yīng)該注意觀察肝功能指標(biāo)，以期早期發(fā)現(xiàn)肝損傷。

有關(guān)DF患者并發(fā)肝損傷與DF病毒分型相關(guān)方面的研究亦有報(bào)道。國(guó)外報(bào)道[12]，對(duì)初次感染登革血清I型病毒和IV型病毒患者的臨床資料進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)登革熱I型感染患者消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等發(fā)生率明顯高于IV型感染者。國(guó)外學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)在三種血清型登革病毒感染者中，I型感染患者肝損傷發(fā)生率最高。DF并發(fā)肝損傷的臨床表現(xiàn)主要為惡心，厭油等不適，與普通肝炎臨床表現(xiàn)并無(wú)區(qū)別。既往報(bào)道，肝功能異常主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，通常高于正常上限5倍以上，少數(shù)會(huì)高于10倍以上，一般在病程第7～8天血清轉(zhuǎn)氨酶水平最高，肝損傷的病程持續(xù)2～3周[13]。然而，我們此次收集的數(shù)據(jù)顯示部分患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平出現(xiàn)明顯升高，但是總體上由于我們?cè)缙诮o予了護(hù)肝處理，血清轉(zhuǎn)氨酶水平總體控制較好，膽紅素正常，且持續(xù)時(shí)間短于1周，經(jīng)治療肝功能基本可恢復(fù)正常。我們發(fā)現(xiàn)外周血血小板計(jì)數(shù)較低和血清LDH指標(biāo)較高后，及時(shí)進(jìn)行了預(yù)防性臨床處理，收到了較好的效果。但是，我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)即使加用護(hù)肝藥物，DF并發(fā)肝損傷組住院時(shí)間仍明顯延長(zhǎng)，DF并發(fā)肝損傷組住院時(shí)間為(7.1±2.2)d，無(wú)肝損傷組住院時(shí)間為(5.8±2.0)d，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肝損傷的發(fā)生可能與病毒感染導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)有關(guān)[14,15]。肝損傷影響了機(jī)體康復(fù)。

既往研究表明，DF并發(fā)肝損傷患者外周血PLT計(jì)數(shù)減少。當(dāng)血小板<43×109/L時(shí)，患者易并發(fā)肝損傷。同時(shí)，也有研究并未發(fā)現(xiàn)DF并發(fā)肝損傷患者血小板計(jì)數(shù)有變化[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)肝功能損害的DF患者與未并發(fā)肝功能損害患者比，血小板計(jì)數(shù)明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而血小板計(jì)數(shù)降低是重癥DF患者的預(yù)警指征，提示肝功能損害也是導(dǎo)致重癥登革出血熱的重要原因。已有研究表明，DF患者血清出現(xiàn)血小板膜糖蛋白特異性抗體，即抗GPⅡb/Ⅲa和抗GPIb/IX抗體陽(yáng)性，提示DF患者血小板減少存在免疫性血小板減少。DF患者血小板減少者上述抗體水平與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示免疫因素可能參與了血小板的破壞，加重DF患者血小板減少程度[16,17]。有研究發(fā)現(xiàn)，與未并發(fā)肝損傷的DF患者比，DF并發(fā)肝損傷患者血清乳酸脫氫酶明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。乳酸脫氫酶主要反映機(jī)體肌肉代謝情況。既往有報(bào)道DF患者有心肌和骨骼肌損傷。DF并發(fā)心肌損害可能也是一個(gè)緩慢的病理學(xué)過(guò)程。心肌損傷標(biāo)志物升高持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，當(dāng)體內(nèi)代償機(jī)制漸漸被激活，心肌受損即得到修復(fù)，但有關(guān)乳酸脫氫酶升高已有報(bào)道[18,19]，主要表現(xiàn)為與肌酸激酶和心肌酶同步平行升高。本研究同樣顯示肝損傷組血清CK和CK-MB水平顯著升高，與既往研究結(jié)論一致。有研究經(jīng)Logistic回歸分析顯示PLT<110×109/L、LDH>300 U/L和CK-BM≥15 U/L可以作為DF患者出現(xiàn)肝功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是也有報(bào)道血清CK≥280 U/L不能作為DF患者出現(xiàn)肝功能損害的預(yù)測(cè)因素(P=0.796)，提示DF患者可能還伴有其他臟器的損害。

本研究納入的DF并發(fā)肝損傷組與未并發(fā)肝損傷組比，性別和年齡均無(wú)顯著性差異，與既往報(bào)道不盡相同[11]。20世紀(jì)70年代印度尼西亞DF流行和1987年泰國(guó)流行DF患者肝損傷很常見，不同年齡段人群均可發(fā)生，15歲以下兒童更常見[20,21]，但由于本研究納入的成人DF，受納入研究病例的限制，無(wú)法進(jìn)一步對(duì)年齡進(jìn)行分層分析。另有文獻(xiàn)報(bào)道[22]，DF并發(fā)脂肪肝患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，但本研究并未涉及脂肪肝病例，也不便作出評(píng)論。

總體上，我們的研究結(jié)果顯示外周血PLT計(jì)數(shù)降低是登革熱患者出現(xiàn)肝功能損害的危險(xiǎn)因素。我們建議對(duì)于入院時(shí)血常規(guī)檢查顯示PLT計(jì)數(shù)<110×109/L的DF患者，一定要注意定期監(jiān)測(cè)血清肝功能指標(biāo)，并盡量早期給予護(hù)肝治療，防止肝損害加重，以縮短住院時(shí)間。對(duì)于DF患者并發(fā)肝損傷的發(fā)生時(shí)間、原因和發(fā)生機(jī)制仍需要研究。在治療后期，并發(fā)肝損傷可能也與治療不當(dāng)有關(guān)。由于DF系病毒感染性疾病，具有自限性，治療應(yīng)力求簡(jiǎn)單，避免過(guò)度醫(yī)療而引起藥物性肝損傷的發(fā)生。