王玉珊，孔 銀，劉元元，劉天府，麻愛娣，張亞萍，李永芳，張嶺漪

近年來，發(fā)現(xiàn)約20%CHB患者在長期接受核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues， NAs)治療過程中呈現(xiàn)出持續(xù)或間歇性低病毒血癥(low-level viraemia，LLV)[1-3]。越來越多的臨床研究提示LLV 不僅不能達(dá)到應(yīng)有的最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，而且會導(dǎo)致肝臟處于持續(xù)性的低級別細(xì)胞炎癥、壞死和肝纖維化進(jìn)展[4，5]，從而使肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[6，7]等發(fā)生風(fēng)險增加。盡管美國肝病研究協(xié)會(AASLD)指南建議對NAs單藥治療出現(xiàn)持續(xù)性或間歇性的LLV患者維持目前的抗病毒治療方案[8]，但支持這一建議的證據(jù)卻很少。已有一些臨床研究觀察到NAs相互轉(zhuǎn)換治療策略可以改善經(jīng)治LLV患者病毒學(xué)應(yīng)答。本研究單中心回顧性分析了不同轉(zhuǎn)換治療策略對真實世界NAs經(jīng)治的CHB伴LLV患者臨床療效的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2019年12月～2021年12月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院肝病科門診NAs經(jīng)治的HBeAg陽性或HBeAg陰性的CHB患者，診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]的標(biāo)準(zhǔn)，納入患者接受恩替卡韋(entacvir，ETV)或富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)治療≥48周且持續(xù)或間歇性出現(xiàn)LLV(20 IU/mL<血清HBV DNA<2000IU/mL)，其中包括ETV或TDF治療出現(xiàn)LLV但不愿接受轉(zhuǎn)換治療且繼續(xù)ETV或TDF單藥維持治療的患者74例[男性42例，女性32例；中位年齡為41.8(32，50)歲]、包括ETV或TDF治療出現(xiàn)LLV且愿意接受富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)轉(zhuǎn)換治療的患者63例[男性35例，女性28例；中位年齡為38.6(30.0，47.0)歲]、包括ETV或TDF治療出現(xiàn)LLV且愿意ETV或TDF繼續(xù)治療并接受聚乙二醇干擾素α-2b(peg-IFNα-2b)聯(lián)合治療的患者60例[男性41例，女性19例；中位年齡為39.6(31.0，46.8)歲]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染，酒精性肝病，遺傳代謝性肝病，藥物性肝損傷，非酒精性脂肪性肝病，肝硬化，肝衰竭等其他慢性肝病；(2)合并HCC及其他惡性腫瘤；(3)合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、慢性腎衰竭、血液系統(tǒng)疾?。?4) 妊娠期CHB接受抗病毒治療；(5)應(yīng)用ETV或TDF治療期間依從性差的患者；(6)有使用ETV和TDF以外其他NAs藥物者；(7)聯(lián)合peg-IFNα-2b治療因為不良反應(yīng)未能堅持到(48±2)w療程者。

1.2 不同轉(zhuǎn)換方案治療 A組：ETV或TDF單藥維持治療；B組：從ETV或TDF轉(zhuǎn)換成TAF(25 mg口服，1次/d)治療；C組：繼續(xù)ETV或TDF聯(lián)合peg-IFNα-2b(180μg皮下注射，1次/w)治療。三組均治療觀察(48±2)w。

1.3 臨床檢測與檢查 使用羅氏Cobas AmpliPrep/CobasTaqMan檢測血清HBV DNA(檢測下限為20 IU/mL)；使用美國雅培全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清HBsAg和HBeAg定量；使用羅氏Cobas 8000全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；使用Mindray BC-6900血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)；使用羅氏Cobas e602全自動化學(xué)發(fā)光儀檢測甲狀腺功能指標(biāo)；使用Echosens 502肝臟瞬時彈性成像檢測儀(Fibroscan)進(jìn)行肝臟硬度檢測[liver stiffness measurement，LSM(kPa)]。LSM≥17.0 kPa[10]提示肝硬化。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較 三組基線資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 三組療效比較 在治療48周末，C組完全病毒學(xué)應(yīng)答率(CVR)顯著高于A組或B組，B組顯著高于A組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；C組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于A組或B組 (P<0.05)，B組和C組血清ALT復(fù)常率顯著高于A組(P<0.05，表2)。

2.3 三組生化學(xué)、血清學(xué)、病毒學(xué)指標(biāo)和LSM變化比較 在治療48周末，三組血清ALT水平無顯著性差異(P>0.05)；C組血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平顯著低于A組或B組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組和C組LSM顯著低于A組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.4 不良事件(adverse event，AE)發(fā)生率情況 本組無嚴(yán)重AE事件發(fā)生；在注射peg- IFNα-2b治療組，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、乏力、食欲差等癥狀，部分患者有外周血白細(xì)胞和血小板計數(shù)下降、甲狀腺功能減退和血清ALT或AST水平短暫性升高。

表1 三組基線資料 比較

表2 三組療效(%)比較

表3 三組生化學(xué)、血清學(xué)、病毒學(xué)指標(biāo)和LSM水平比較

3 討論

近年來，對LLV人群進(jìn)行了多種臨床治療策略的嘗試。雖然ETV和TDF作為一線推薦的抗病毒藥物，但在真實世界中長期服用仍會有一定比例的CHB患者發(fā)生LLV[1-3]。在本研究中ETV和TDF經(jīng)治患者發(fā)生LLV分別占46.7%和53.3%。

針對LLV患者是否繼續(xù)單藥治療，部分指南和學(xué)者觀點并不統(tǒng)一[11]。有研究認(rèn)為繼續(xù)ETV或TDF單藥治療，大多數(shù)患者最終可使血清HBV DNA檢測不到[12，13]。然而，在對116例(26.4%)處于LLV和病毒學(xué)應(yīng)答不完全的患者繼續(xù)ETV治療，3 a累計CVR僅為57.5%[14]。在我們的研究中，ETV或TDF繼續(xù)單藥維持治療組患者在48±2 w僅有16.2% (12/74)實現(xiàn)CVR，與上述研究基本相似。由此可見，繼續(xù)ETV單藥維持治療累計CVR并不高，仍有接近一半的患者不能盡早實現(xiàn)病毒學(xué)抑制，與快速短期內(nèi)實現(xiàn)CVR患者相比較，長期緩慢的達(dá)到CVR的患者其肝病的進(jìn)展程度會更加明顯，發(fā)生肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險增大[6]。以上研究表明繼續(xù)ETV或TDF單藥治療對LLV患者療效轉(zhuǎn)歸的影響并不樂觀，替換或聯(lián)合治療策略成為目前針對CHB經(jīng)治LLV患者的探索方向[15，16]。

TAF作為一線抗病毒藥物在臨床不僅廣泛應(yīng)用于初治的CHB患者，而且目前在國內(nèi)外臨床研究中更是作為NAs經(jīng)治但應(yīng)答不完全或發(fā)生LLV患者的替換治療策略進(jìn)行了探索。越來越多的研究表明，對ETV經(jīng)治出現(xiàn)LLV患者用TAF替換治療可實現(xiàn)較好的CVR[17，18]。一項前瞻性研究對211例經(jīng)ETV治療48周的LLV患者，經(jīng)傾向性評分分別匹配TAF治療組136例和ETV繼續(xù)治療組75例患者，經(jīng)24周治療后TAF組CVR為62.7%,而ETV組僅為9.3%，療效具有顯著差異性[19]。在本研究，63例ETV或TDF經(jīng)治出現(xiàn)LLV轉(zhuǎn)換TAF替換治療患者CVR為66.7% (42/63)，顯著高于單藥治療組的16.2% (12/74，P<0.05)，與上述研究結(jié)果基本一致。這些證據(jù)表明TAF對LLV患者療效轉(zhuǎn)歸的影響是有益的，值得作為ETV 或TDF經(jīng)治LLV患者替換治療策略之一在臨床進(jìn)一步觀察。

α-干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。選擇強(qiáng)效低耐藥NAs(ETV、TDF或TAF)聯(lián)合peg-IFN-α同樣在我國指南中也作為LLV治療策略之一被推薦[20]。因此，在本研究我們觀察到60例ETV或TDF經(jīng)治出現(xiàn)LLV的CHB患者聯(lián)合IFNα-2b治療后CVR為90.0%(54/60)，顯著高于單藥維持治療組或TAF替換治療組，但對這個良好的CVR結(jié)果還需要謹(jǐn)慎思考，可能與所納入患者的人群特征、病毒學(xué)特征等諸多因素有關(guān)，尤其需要考慮到因為不良反應(yīng)未能堅持到(48±2)w療程者未能納入到本研究而導(dǎo)致數(shù)據(jù)收集存在偏倚的因素，因此需要更多的臨床研究進(jìn)行驗證。

HBeAg陽性的CHB患者在接受抗病毒治療過程中，血清HBeAg水平快速下降和陰轉(zhuǎn)是預(yù)測病毒學(xué)應(yīng)答的重要指標(biāo)[21]。因此，血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率是本研究對于LLV患者在不同替換治療策略下關(guān)注的另一個重要的療效指標(biāo)。本研究聯(lián)合peg-IFNα-2b治療組在治療48±2 w時不僅HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于TAF治療組或ETV或TDF單藥治療組，而且HBsAg水平也較其他兩組顯著下降(P0.05)，這一臨床證據(jù)真實反映了peg-IFNα-2b治療在HBeAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)或更進(jìn)一步的HBsAg清除方面比NAs治療方案具有更大的優(yōu)勢[11]，推測隨著HBeAg血清陰轉(zhuǎn)可能改善了宿主的免疫狀態(tài)，從而使患者獲得更高更持續(xù)性的病毒學(xué)應(yīng)答[22]。