張 韻，裴麗霞，陳 昊，陳 璐，周俊靈，孫建華

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京， 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，針灸康復(fù)科，江蘇南京， 210029；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)針?biāo)幗Y(jié)合教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京， 210023；4.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京， 210029）

隨著全球癌癥發(fā)病率和死亡率增高，惡性腫瘤對(duì)人類(lèi)健康的損害也在逐步增大[1,2]。治療癌癥的手段很多，化療是常見(jiàn)且重要的一種。而患者化療后多有一些藥物不良反應(yīng)，其中近八成會(huì)發(fā)生惡心嘔吐[3]，稱為化療所致惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV）。CINV會(huì)引起患者厭食、營(yíng)養(yǎng)不良，對(duì)治療產(chǎn)生抗拒等，導(dǎo)致預(yù)后不良。如今治療CINV的常用藥有:5-HT3受體阻斷劑、NK-1受體阻斷劑以及各種中藥等。但這些藥物可能導(dǎo)致頭痛、厭食、疲勞等副作用[4]。相反，已有臨床研究表明電針可有效抑制5-HT的過(guò)度釋放從而有效防治CINV且副作用少[5]，而且可以避免患者出現(xiàn)因難以接受中藥氣味，而加重惡心嘔吐的癥狀。2009年，Cochrane庫(kù)系統(tǒng)評(píng)估了67種疾病，針灸治療有效的有7種，其中就包括CINV[6]，近年來(lái)電針治療CINV的臨床研究逐漸增加，為判斷電針治療CINV是否有效，本研究通過(guò)meta分析，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型：為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，不限盲法和分配隱匿，僅納入中、英文文獻(xiàn)。②研究對(duì)象：符合腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，有化療適應(yīng)癥，不接受化療時(shí)無(wú)惡心嘔吐等癥狀，但化療后出現(xiàn)惡心嘔吐，預(yù)期生存期超過(guò)3個(gè)月；年齡18-80歲；身體狀況良好，Karnofsky評(píng)分＞60分；無(wú)精神疾病。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為電針或電針配合耳穴、基礎(chǔ)治療，其選穴、實(shí)施手法、留針時(shí)間及療程不限，對(duì)照組為基礎(chǔ)治療（地塞米松抗過(guò)敏、昂丹司瓊/格拉司瓊止嘔）。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為延遲性嘔吐有效率、急性嘔吐有效率；次要結(jié)局指標(biāo)為血清5-HT含量、Karnofsky評(píng)分分?jǐn)?shù)。臨床效果評(píng)價(jià)指標(biāo)[8]根據(jù)國(guó)家癌癥研究所制定的常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）3.0版本，將惡心嘔吐各自分級(jí)。惡心嘔吐等級(jí)為0-I級(jí)為有效。有效率=（惡心嘔吐程度0級(jí)人數(shù)+惡心嘔吐程度I級(jí)人數(shù)）/各組總?cè)藬?shù)，主要指標(biāo)為治療有效率，并且有效率分急性嘔吐有效率與延遲性嘔吐有效率，急性嘔吐指化療給藥后24h內(nèi)發(fā)生的嘔吐，延遲性嘔吐指化療給藥后24h后發(fā)生的嘔吐（整理數(shù)據(jù)時(shí)以化療后第3天嘔吐發(fā)生率為主）

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②無(wú)法獲取全文。③干預(yù)措施為經(jīng)皮穴位電刺激（非毫針刺入穴位再加電刺激）或電熱針。

1.3 檢索策略 通過(guò)Mesh與中文醫(yī)學(xué)主題詞表（CMeSH）篩選檢索詞的正確表達(dá)方式。英文檢索詞 為：“Electoracupuncture，Acupuncture，acupointelectrical stimulation”AND“nausea，Vomiting，Emesis，Naupathia，Lack of appetite”AND“chemotherapy，chemotherapeutic”，中文檢索詞為：“針灸，針刺，毫針刺法，電針，穴位電刺激”AND“惡心，嘔吐，胃腸道反應(yīng)，消化道反應(yīng)”AND“化療”，采取主題詞+自由詞結(jié)合檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Sciences、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、知網(wǎng)、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為：建庫(kù)至2020-03-01。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，如有爭(zhēng)議，將與第3名討論決定。對(duì)符合的文獻(xiàn)提取資料，內(nèi)容包括：作者、發(fā)表日期、各組樣本數(shù)量、腫瘤干預(yù)措施(電針波形、穴位、治療頻次時(shí)長(zhǎng))、結(jié)局指標(biāo)等。采用The Cochrane Collaboration 2011評(píng)估偏移風(fēng)險(xiǎn)，共7個(gè)項(xiàng)目。每個(gè)分為“高”“低”“不確定”3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。連續(xù)性變量用均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差（SMD）及其95%CI描述，二分類(lèi)變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI描述，采用χ2檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，I2≤50%為納入研究的文獻(xiàn)無(wú)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進(jìn)行合并分析；I2＞50%為納入研究的文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型（randomized effects model）進(jìn)行合并分析，并用亞組分析、敏感性分析等方法探討可能產(chǎn)生臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因。采用“倒漏斗”圖分析（Funnel plot analysis）所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 首次檢索到1594篇，其中包括知網(wǎng)245篇，萬(wàn)方432篇，維普159篇，CBM266篇，PubMed178篇，web of Sciences 186篇，Cochrane Library128篇，經(jīng)過(guò)篩選最終納入15篇中文文獻(xiàn)。具體流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征15篇文獻(xiàn)共納入1494名患者，治療組727人，對(duì)照組767人。其中2篇[14][20]為多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，單純電針干預(yù)治療的有2[10,17]篇，電針+標(biāo)準(zhǔn)西藥治療有11[9,11,13,14,16,18-23]篇，電針+耳穴貼壓1[15]篇，電針+耳穴貼壓+標(biāo)準(zhǔn)西藥1[12]篇。文獻(xiàn)具體特征見(jiàn)表1。治療組干預(yù)方式有電針、電針+西藥、電針+耳穴貼壓、電針+耳穴貼壓+西藥、對(duì)照組干預(yù)方式為西藥治療、電針假穴+西藥治療、假穴淺刺無(wú)電針＋西藥治療。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果15篇文獻(xiàn)均隨機(jī)分組，其中8篇[10,11,14,16-18,20,23]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法或者統(tǒng)計(jì)分析軟件隨機(jī)；3篇[14,20,23]使用密閉信封，1篇[17]為攤開(kāi)的隨機(jī)數(shù)字表；因針刺的特殊性，無(wú)法做到盲患者與施試者，所以只能盲評(píng)價(jià)者，其中有2篇[14,20]為第三者評(píng)價(jià)盲；3篇[14,17,20]報(bào)道患者脫落及隨訪情況，并且脫落不超過(guò)20%。

圖2 納入文章偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖3 納入文章偏倚風(fēng)險(xiǎn)所占比例

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 電針治療延遲性嘔吐的有效率 在納入研究的15篇文獻(xiàn)中，所有文獻(xiàn)均報(bào)道了電針治療延遲性嘔吐的有效率（N=15），異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=17.51（P=0.23，I2=20%），選 擇 固 定 效 應(yīng) 模 型，MD=1.40，95%CL[1.28,1.52]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=7.57，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組治療延遲性嘔吐的有效率高于對(duì)照組，提示電針治療能提高延遲性嘔吐的臨床有效率。結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 電針治療延遲性嘔吐有效率的森林圖

2.4.2 電針治療急性嘔吐的有效率 在納入研究的15篇文獻(xiàn)中，4篇文獻(xiàn)報(bào)道了電針治療急性嘔吐的有 效 率（N=4），異 質(zhì) 性 檢 驗(yàn)χ2=5.97（P=0.11，I2=50%），選擇固定效應(yīng)模型，MD=1.03，95%CL[0.92,1.16]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.52，兩組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組治療急性嘔吐的有效率與單純西藥治療相比無(wú)明顯差異。結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 電針治療急性嘔吐有效率的森林圖

2.4.3 電針治療后血清5-HT的含量 在納入研究的15篇文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)報(bào)道了電針治療后血清5-HT的含量變化（N=3），異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.61（P=0.27，I2=23%），選擇固定效應(yīng)模型，MD=-0.37，95%CL[-0.69,-0.06]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=2.30，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），電針輔助治療后血清5-HT的含量顯著低于單純西藥治療。結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 血清5-HT含量的森林圖

2.4.4 電針治療后KPS評(píng)分 在納入研究的15篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了電針治療后KPS評(píng)分的變化（N=5），異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=12.68（P=0.01，I2=68%），存在明顯臨床異質(zhì)性，結(jié)果見(jiàn)圖7。故根據(jù)電針取穴不同，進(jìn)行亞組分析，3篇為穴組，2篇為膈俞單穴。電針穴組，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=0.56（P=0.76，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型，MD=3.96，95%CL[1.85,6.08]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.68，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），電針穴組治療提高KPS評(píng)分效果優(yōu)于基礎(chǔ)治療，電針膈俞，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=0.75（P=0.39，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型，MD=12.28，95%CL[8.03,16.53]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=5.66，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），電針膈俞單穴治療提高KPS評(píng)分效果優(yōu)于基礎(chǔ)治療，并且電針膈俞單穴比電針穴組治 療 后KPS評(píng) 分 提 高 的 更 多，組 間P＜0.05，I2=91.5%，組間有明顯差異，說(shuō)明取穴的不同亦會(huì)影響患者KPS評(píng)分。結(jié)果見(jiàn)圖8。

圖7 KPS評(píng)分的森林圖

圖8 KPS評(píng)分亞組分析的森林圖

2.4.5不良反應(yīng)分析 共有4篇文獻(xiàn)描述針刺相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)發(fā)生率均為0。治療前后檢查對(duì)比心電圖、血常規(guī)及肝腎功能，針刺組與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。

2.4.6 敏感性分析 對(duì)納入的15篇文獻(xiàn)中電針治療延遲性嘔吐的有效率進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)張興[9]、李巧林[21]、王小寅[22]、徐妍[23]這4篇文獻(xiàn)針灸取穴與其余11篇文獻(xiàn)有所區(qū)別，可能對(duì)異質(zhì)性影響較大，去掉這4篇文獻(xiàn)之后，對(duì)剩余11篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.59），排除之后，選擇固定效應(yīng)模型，MD=3.22，95%CI=[2.48，4.18]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=8.80，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示電針輔助治療延遲性嘔吐比單純西藥治療更加有效，與排除之前的合并結(jié)果一致，敏感性較低，因此，meta分析結(jié)果穩(wěn)固可信，結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖9 電針治療延遲性嘔吐有效率的敏感性分析

2.4.7 發(fā)表偏倚 電針治療延遲性嘔吐有效率的發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖展示，各研究散點(diǎn)的分布不對(duì)稱，故存在一定的發(fā)表偏倚，結(jié)果見(jiàn)圖10。

圖10 電針治療延遲性嘔吐有效率的發(fā)表偏倚

3 討論

近年來(lái)，研究腫瘤治療引起嘔吐的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，嘔吐形成與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，包括：5-HT、多巴胺等。電針結(jié)合了古代針刺與現(xiàn)代科技，研究表明，電針可有效抑制5-HT的過(guò)度釋放從而防治CINV[5],且有文獻(xiàn)認(rèn)為電針等強(qiáng)刺激效果優(yōu)于針刺等弱刺激[26]，且電針有更長(zhǎng)的刺激持續(xù)時(shí)間，近年來(lái)電針治療CINV的臨床研究也逐漸增加，但檢索發(fā)現(xiàn)，暫且未有單獨(dú)分析電針這的系統(tǒng)綜述，多是概述各種針灸方式結(jié)果，并未歸納具體結(jié)論，或是納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較高，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，其療效缺乏說(shuō)服力，本研究通過(guò)meta分析，更客觀的認(rèn)識(shí)電針治療CINV的療效，為臨床服務(wù)。

近幾年的嘔吐機(jī)制研究的相關(guān)文獻(xiàn)以及指南肯定了5-HT在CINV中的重要性，所以將5-HT作為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)較新，數(shù)量較少；而急性嘔吐與延遲性嘔吐的區(qū)分也是2013年指南更新后強(qiáng)調(diào)的，因此，文獻(xiàn)雖然少，但本研究也將其納入作為結(jié)局指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，電針輔助治療CINV在總有效率上更有優(yōu)勢(shì)，特別是延遲性嘔吐，其有效率至少可以提高28%。延遲性嘔吐發(fā)生發(fā)展時(shí)間較長(zhǎng)，在化療后2-5天內(nèi)減少嘔吐次數(shù)、減輕惡性程度，可以大大減輕患者的胃腸負(fù)擔(dān)，減少對(duì)化療的抗拒，提高生活質(zhì)量。嘔吐會(huì)受到神經(jīng)遞質(zhì)及其受體影響，而與急性嘔吐密切相關(guān)的是5-HT[3]，雖然本研究中電針在急性嘔吐的控制上無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但能降低化療后血清5-HT含量，故電針在急性嘔吐的治療上仍有著較好發(fā)展前景。使用化療藥物會(huì)對(duì)細(xì)胞造成損傷進(jìn)而消耗身體能量，使病人疲倦,肢體乏力等，而KPS評(píng)分側(cè)重于評(píng)估病人日常生活自理能力，間接反映出病人的體力及精神狀況，因此，電針比單純西藥治療更能改善患者的體力及精神狀況，給下一次化療提供更好的機(jī)體狀態(tài)。不同的取穴KPS評(píng)分提高在3.96-12.28不等，部分療效較好方案甚至可以使患者提高一個(gè)KPS等級(jí)，使患者更能耐受化療給人體帶來(lái)的損害。對(duì)于久病或平素體虛無(wú)法長(zhǎng)期耐受化療者有著重要意義。在電針安全性評(píng)估中，未出現(xiàn)針刺相關(guān)不良反應(yīng)，相對(duì)安全。

但本研究也存在一定的局限性，主要在于：①針灸雖在國(guó)際上逐漸被認(rèn)可，但國(guó)外研究依舊較少，因此無(wú)法全面評(píng)價(jià)其療效。②納入文獻(xiàn)中樣本量普遍較小，存在隨機(jī)方法、盲法及分配隱藏不明確，未描述失訪脫落等問(wèn)題。③本研究納入文獻(xiàn)多是陽(yáng)性結(jié)果，可能存在發(fā)表偏倚。④納入的部分結(jié)局指標(biāo)較新，文獻(xiàn)量較少。

綜上，電針輔助治療能有效控制延遲性嘔吐，對(duì)治療急性嘔吐有較好的應(yīng)用前景，并能提高患者對(duì)化療損害的耐受力，且價(jià)格低廉、副作用較少，在治療化療后惡心嘔吐方面有臨床推廣價(jià)值。