慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的臨床常見傳染性疾病。CHB患者多存在免疫功能失調(diào)，難以抑制、清除HBV，進(jìn)而使肝臟組織持續(xù)發(fā)生損傷、修復(fù)反應(yīng)，破壞細(xì)胞外基質(zhì)合成降解與沉積平衡，形成肝纖維化

。病理學(xué)研究表明，肝纖維化存在一定可逆性，及時(shí)實(shí)施有效治療是控制病情進(jìn)展、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵

。目前臨床治療CHB肝纖維化方案主要包括抗病毒、抗纖維化等，可一定程度抑制HBV復(fù)制，保護(hù)肝功能

。但近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，炎癥破壞是肝纖維化過程主要環(huán)節(jié)，此外HBV持續(xù)感染還可破壞腸黏膜屏障功能，引起腸道微生態(tài)失衡，進(jìn)而通過“腸-肝軸”促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)、肝纖維化發(fā)生

，因此，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，抑制局部炎癥損傷是臨床治療的重要方向。本研究在以往常規(guī)治療基礎(chǔ)上首次采用益生菌、甘草酸二銨腸溶膠囊聯(lián)合方案對CHB肝纖維化患者實(shí)施治療，并分組從肝生化指標(biāo)、炎癥反應(yīng)、肝纖維化等多方面分析其應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2020年1月我院收治的124例CHB肝纖維化患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、觀察組，各62例。兩組患者性別、年齡、CHB病程、HBV DNA水平、肝纖維化分期、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基礎(chǔ)資料均衡可比(

>0.05)，見表1。該研究通過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) CHB肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)

：存在食欲不振、乏力、黃疸等表現(xiàn)，部分同時(shí)伴有肝脾腫大、壓痛；血液生化檢查可見HBeAg陰性，HBsAg、HBV DNA陽性，肝生化指標(biāo)異常升高；肝細(xì)胞活體組織病理學(xué)檢查顯示存在肝纖維化病變。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床癥狀、體征、肝臟B超、CT、肝功能、組織病理學(xué)等檢查確診；認(rèn)知、溝通能力，精神狀態(tài)正常，依從性良好，可有效配合臨床治療；近1個(gè)月內(nèi)無相關(guān)治療史，且未使用影響腸道菌群的藥物、食品；患者均知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝炎病毒感染者；合并藥物性肝損傷、酒精性肝病等其他慢性肝病者；重要器官(心、腦、腎等)器質(zhì)性病變者；惡性腫瘤者；對本研究所用藥物存在使用禁忌證者；過敏體質(zhì)者；精神類疾病者；合并Ⅱ度以上肝性腦病者；合并肝腎綜合征者；合并消化道出血者。

1.3 方法 常規(guī)治療：口服恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237)，0.5 mg/次，1次/d；同時(shí)根據(jù)患者個(gè)體情況予以相應(yīng)保肝、抗纖維化治療。治療期間囑患者保持規(guī)律性生活起居，調(diào)整低脂高蛋白飲食，糾正不良嗜好。

我院圍手術(shù)期質(zhì)子泵抑制劑使用情況調(diào)查及合理性評價(jià)…………………………………………………… 馬志會(huì)等（12）：1715

1.5 觀察指標(biāo) ①兩組患者療效。②兩組患者治療前、治療1個(gè)療程后、治療2個(gè)療程后肝生化指標(biāo)水平：采用全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯，AU 2700)以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清白蛋白(Alb)水平。③兩組患者治療前、治療1個(gè)療程后、治療2個(gè)療程后炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平：以ELISA法測定血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。④兩組患者治療前、治療1個(gè)療程后、治療2個(gè)療程后肝纖維化指標(biāo)水平：以放射免疫法測定血清HA、PC-Ⅲ、LN、Ⅳ-C水平；并采用瞬間彈性成像儀(法國 Echosens)實(shí)施肝硬度測定值(LSM)測定，調(diào)整M型探頭頻率為3.5 MHz，于右腋前線至右腋中線第7、8肋間實(shí)施掃描，連續(xù)獲取10次成功測量數(shù)據(jù)，計(jì)算中位數(shù)作為LSM測定值。⑤兩組患者治療前、治療1個(gè)療程后、治療2個(gè)療程后腸黏膜屏障功能指標(biāo)水平：以ELISA法測定D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)水平，以鱟試劑動(dòng)態(tài)比濁法測定內(nèi)毒素水平。⑥比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率 見表5。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者治療2個(gè)療程后各項(xiàng)肝生化指標(biāo)及透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)4項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)水平變化情況評估療效。顯效：各項(xiàng)肝生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常水平，4項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)中有2項(xiàng)以上較治療前下降50%及以上或恢復(fù)正常水平；有效：各項(xiàng)肝生化指標(biāo)均明顯改善，4項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)中有2項(xiàng)較治療前下降25%及以上；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

對照組患者給予甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040628)治療：口服，150 mg/次，3次/d。觀察組患者給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060010)聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊治療：其中雙歧桿菌四聯(lián)活菌片餐后30 min溫水送服，1.5 g/次，3次/d；甘草酸二銨腸溶膠囊用法用量同對照組。連續(xù)治療2個(gè)療程，1個(gè)療程為3個(gè)月。

2.2 兩組患者肝生化指標(biāo) 見表3。

2.3 兩組患者炎癥反應(yīng)指標(biāo) 見表4。

武漢公司系泛海核心業(yè)務(wù)平臺(tái)之一，持有泛?？毓删硟?nèi)所有地產(chǎn)項(xiàng)目以及中國民生信托有限公司約93.42%股權(quán)、亞太財(cái)產(chǎn)保險(xiǎn)有限公司51%股權(quán)。公告中，泛?？毓杀硎荆擁?xiàng)重組方案的實(shí)施是“主動(dòng)順應(yīng)國家政策導(dǎo)向”。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 觀察組患者失訪2例，對照組患者失訪1例。見表2。

她發(fā)出一聲狂野、悲慘的號(hào)哭，那哭聲任何人聽都要傷心。她用方言哭喊道：“在丹身上涂涂抹抹的，竟要我75美元！不得好死的！這些鬼東西，以為我想開博物館，會(huì)收藏這么昂貴的古董吧！”

對全市已查明的1935處隱患點(diǎn)，每處都選定了一名具有一定文化程度，責(zé)任心強(qiáng)，熱心公益事業(yè)，長期生活在當(dāng)?shù)兀瑢Ξ?dāng)?shù)丨h(huán)境較為熟悉的群眾為監(jiān)測員，通過的培訓(xùn)，使其做到“四應(yīng)知”、“四應(yīng)會(huì)”，掌握一些簡易監(jiān)測方法和識(shí)別災(zāi)害來臨時(shí)的前兆，做到識(shí)災(zāi)、辨災(zāi)，及時(shí)組織受威脅群眾避災(zāi)、救災(zāi)。

如今，這般憂傷的感覺總是揮之不去，縈縈繞繞在停尸間慘白的天花板上方，病房的呻吟聲中，急診大廳川流不息的人群里像禿鷹一般機(jī)敏狡黠地盤旋。

2.5 兩組患者肝纖維化指標(biāo) 見表6。

2.6 兩組患者腸黏膜屏障功能指標(biāo) 見表7。

3 討論

肝纖維化是發(fā)展至肝硬化的早期和必經(jīng)階段，采取科學(xué)有效治療方案最大限度抑制、清除HBV感染，減輕肝組織損傷，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，降低肝硬化風(fēng)險(xiǎn)是現(xiàn)階段臨床治療的關(guān)鍵目標(biāo)

。

常規(guī)抗病毒、抗纖維化方案在抑制HBV復(fù)制、減輕肝細(xì)胞損傷、修復(fù)肝組織方面具有一定療效

，但肝纖維化的形成除肝臟實(shí)質(zhì)、非實(shí)質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞參與外，還與多細(xì)胞因子參與形成的復(fù)雜調(diào)節(jié)系統(tǒng)相關(guān)，因此常規(guī)治療存在一定局限性，還應(yīng)結(jié)合其他治療方案以提高臨床療效

。肝臟局部炎癥反應(yīng)、肝細(xì)胞持續(xù)性損傷壞死是CHB肝纖維化形成的主要因素之一

，因此，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞功能是臨床治療重要策略。近期研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜屏障功能亦是CHB肝纖維化發(fā)生發(fā)展的重要因素，CHB患者腸-肝軸功能均處于異常狀態(tài)，HBV持續(xù)感染可引起腸道微生態(tài)平衡失調(diào)，增加內(nèi)毒素水平及腸黏膜通透性，大量內(nèi)毒素進(jìn)入門脈系統(tǒng)進(jìn)一步加重內(nèi)毒素血癥，刺激炎癥介質(zhì)分析，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷加重，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展

，因此，應(yīng)考慮應(yīng)用改善腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障功能的益生菌輔助治療。故本研究在甘草酸二銨腸溶膠囊抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞的同時(shí)進(jìn)一步聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療，甘草酸二銨腸溶膠囊主要成分化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于醛固酮的類固醇環(huán)，是藥理活性較強(qiáng)的抗肝炎藥物，具有強(qiáng)效抗炎效果，同時(shí)保護(hù)肝細(xì)胞膜，抑制HBV持續(xù)性感染對肝組織細(xì)胞的損傷

。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是由腸道益生菌組成的復(fù)方制劑，含有雙歧桿菌、乳桿菌等生理性細(xì)菌，可形成天然腸道生物屏障，抑制腸道有害菌群繁殖，恢復(fù)菌群平衡狀態(tài)，修復(fù)受損物理屏障，改善腸黏膜通透性，同時(shí)具有調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥、免疫狀態(tài)作用，可阻止細(xì)菌移位，減少內(nèi)毒素生成

。本研究結(jié)果顯示，在甘草酸二銨腸溶膠囊基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片調(diào)節(jié)腸道菌群可進(jìn)一步提升臨床療效，且不增加藥物不良反應(yīng)，是安全有效的聯(lián)合治療方案，提示觀察組治療方案在逆轉(zhuǎn)肝纖維化、促進(jìn)肝功能恢復(fù)方面作用更佳，可顯著控制患者病情進(jìn)展。分析其原因在于，聯(lián)用益生菌治療有助于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，避免有害菌群過度生長，進(jìn)而抑制內(nèi)毒素移位，減少肝實(shí)質(zhì)性細(xì)胞損傷，減輕肝纖維化，改善肝功能。

炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)亦是引起CHB肝纖維化發(fā)生發(fā)展的重要因素，肝細(xì)胞損傷后，局部慢性炎癥反應(yīng)可產(chǎn)生持續(xù)性刺激作用，進(jìn)而導(dǎo)致纖維結(jié)締組織異常增生，使細(xì)胞外基質(zhì)聚集于肝內(nèi)竇周圍間隙，促進(jìn)肝纖維化病程進(jìn)展

。故本研究在上述結(jié)論基礎(chǔ)上進(jìn)一步從炎癥反應(yīng)、腸黏膜屏障功能兩方面分析聯(lián)合應(yīng)用益生菌治療方案的整體效果及相關(guān)機(jī)制。TNF-α、IL-6是具有協(xié)同作用的促炎性因子，在促進(jìn)炎癥及肝纖維化發(fā)展方面具有積極作用，此外CHB肝纖維化患者血清hs-CRP亦處于高表達(dá)狀態(tài)，且與肝臟炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)

。除內(nèi)毒素外，D-乳酸、DAO亦可在腸黏膜屏障功能受損、通透性上升時(shí)大量進(jìn)入血循環(huán)，其血清水平可有效反映腸黏膜屏障完整程度及通透性

。本研究顯示，治療1個(gè)療程、2個(gè)療程后，兩組各血清炎性因子及腸黏膜屏障功能指標(biāo)水平均呈下降趨勢，相較而言，觀察組降低幅度更為明顯。由此分析，聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療可通過改善腸道菌群環(huán)境，減少內(nèi)毒素合成，修復(fù)腸黏膜上皮，減輕腸黏膜損傷，保護(hù)并促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，降低其滲透性，進(jìn)而有效減輕局部炎癥反應(yīng)，使腸黏膜屏障功能得到明顯改善，控制肝纖維化發(fā)展，改善肝功能，提升臨床整體治療效果。

綜上可知，在甘草酸二銨腸溶膠囊抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療可進(jìn)一步提升臨床治療效果，通過抑制局部炎癥反應(yīng)、提升腸黏膜屏障功能促進(jìn)患者肝纖維化緩解及肝功能提升，是安全有效的聯(lián)合治療方案，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

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