賈法力 趙 健 許文皓 李正日 李英俊

遠(yuǎn)視屈光參差性弱視是由于雙眼明顯的屈光參差,導(dǎo)致雙眼黃斑中心凹所形成的物像大小不一致,造成雙眼視物融合困難,視覺(jué)中樞的抑制使屈光度大的一側(cè)眼發(fā)生弱視，約占弱視人群的17%[1]。在視覺(jué)發(fā)育關(guān)鍵期內(nèi)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療是遠(yuǎn)視屈光參差性弱視治療的關(guān)鍵。

本研究對(duì)遠(yuǎn)視屈光參差性弱視患者行分視刺激聯(lián)合遮蓋治療前后黃斑微血管密度及黃斑厚度進(jìn)行分析，并與年齡相匹配的正常對(duì)照眼比較，探討黃斑微血管密度變化和黃斑厚度變化與弱視發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，為弱視的防治提供新的思路和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究選取2018年5月至2020年6月在延邊大學(xué)附屬醫(yī)院眼科就診的95例(95眼)兒童作為研究對(duì)象，均選取右眼納入研究。包括遠(yuǎn)視屈光參差性弱視患者43例(43例)，其中男24例，女19例，等效球鏡為+3.87～+5.62 D，BCVA(logMAR)≤0.8,對(duì)側(cè)眼等效球鏡為+0.29～+1.13 D，BCVA(logMAR)≤0.1。選擇年齡相匹配的正常對(duì)照眼52例(52眼)為對(duì)照組，其中男30例，女22例,雙眼等效球鏡為+0.35～+1.53 D，BCVA(logMAR)≤0.1。

遠(yuǎn)視屈光參差性弱視患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡為6～10(7.43±1.92)歲；(2)初次診斷為遠(yuǎn)視屈光參差性弱視，診斷標(biāo)準(zhǔn)：遠(yuǎn)視眼球鏡≥+2.50 D，BCVA(logMAR)≥0.5，雙眼球鏡差值≥1.50 D，柱鏡﹤+1.50 D，對(duì)側(cè)眼球鏡0～+0.75 D，柱鏡0～+0.50 D；(3)經(jīng)過(guò)治療后，BCVA(logMAR)≤0.1。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有眼部疾病(如斜視、結(jié)膜炎、青光眼、先天性白內(nèi)障等)；(2)眼部手術(shù)史、外傷史；(3)既往行弱視眼遮蓋治療或屈光治療；(4)相關(guān)眼部檢查中不能合作者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,經(jīng)延邊大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法對(duì)弱視組患者行分視刺激聯(lián)合遮蓋治療6個(gè)月，患者每個(gè)月復(fù)診1次，根據(jù)病情逐漸延長(zhǎng)復(fù)診時(shí)間。弱視眼BCVA(logMAR)達(dá)到0.1后停止治療，待視力穩(wěn)定6個(gè)月后再進(jìn)行黃斑相關(guān)形態(tài)學(xué)測(cè)量。

1.3 檢查指標(biāo)采用OCTA(Optovue，Inc.Freemont，CA，美國(guó))測(cè)量黃斑部的視網(wǎng)膜黃斑淺層毛細(xì)血管叢(SCP)和視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢(DCP)微血管密度。黃斑OCTA掃描(3 mm×3 mm)通過(guò)在304柵格位置進(jìn)行兩次重復(fù)B超掃描，每次B超掃描包含304次A超掃描。一次為水平優(yōu)先，另一次為垂直優(yōu)先。每一次掃描都被自動(dòng)分割以顯示SCP和DCP微血管密度。3D投影人工去除算法在更新后的光學(xué)軟件(Optovue，Inc.)中實(shí)施，去掉DCP上的“假”血流信號(hào)。將測(cè)量范圍分為五個(gè)部分(顳側(cè)、上側(cè)、鼻側(cè)、下側(cè)象限以及整個(gè)黃斑區(qū))，血管密度根據(jù)該區(qū)域內(nèi)血管面積占該區(qū)域面積的百分比來(lái)計(jì)算。中心凹是一個(gè)半徑為0.5 mm的圓形區(qū)域，副中心凹是一個(gè)距中心凹中心0.5～1.5 mm的圓形區(qū)域。使用Crossline模塊測(cè)量黃斑部視網(wǎng)膜厚度(3 mm×3 mm)，黃斑中心凹厚度，副中心凹內(nèi)層厚度(從副中心凹內(nèi)界膜到內(nèi)核層外邊界的視網(wǎng)膜厚度)，副中心凹外層厚度(從副中心凹外叢狀層的內(nèi)邊界到視網(wǎng)膜色素上皮層的外邊界的視網(wǎng)膜厚度)。比較弱視組患者治療前、治療后6個(gè)月及對(duì)照組受試者的黃斑SCP、DCP微血管密度，黃斑中心凹厚度，副中心凹厚度及血管密度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，弱視治療前后黃斑微血管密度和黃斑厚度變化比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，弱視組與對(duì)照組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。黃斑SCP微血管密度與黃斑厚度之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料弱視組患者治療前、治療后和對(duì)照組受試者年齡、性別比例、眼壓、柱鏡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。但眼軸長(zhǎng)度、球鏡、等效球鏡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。弱視組患者治療前BCVA與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但弱視組患者治療后BCVA與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 各組受試者一般資料

2.2 各組受試者黃斑SCP、DCP微血管密度比較弱視組患者治療前黃斑SCP微血管密度在顳側(cè)、上側(cè)、鼻側(cè)、下側(cè)四個(gè)象限均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。弱視組患者治療后黃斑SCP微血管密度在四個(gè)象限較治療前均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，治療后黃斑SCP微血管密度在四個(gè)象限均小于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表2)。

表2 弱視組治療前、后及對(duì)照組受試者黃斑SCP、DCP微血管密度比較

弱視組患者治療前黃斑DCP微血管密度在四個(gè)象限均小于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，弱視組患者治療前與治療后黃斑DCP微血管密度在四個(gè)象限差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，弱視組患者治療后黃斑DCP微血管密度在四個(gè)象限與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 弱視組治療前、后及對(duì)照組受試者黃斑中心凹各層厚度比較

2.3 各組受試者黃斑中心凹厚度、副中心凹厚度比較弱視組患者治療前黃斑中心凹厚度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，弱視組患者治療后黃斑中心凹厚度較治療前變薄，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。弱視組患者治療后與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

弱視組患者治療前副中心凹內(nèi)層厚度與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，弱視組患者治療前后副中心凹內(nèi)層厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，弱視組患者治療后副中心凹內(nèi)層厚度與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。弱視組患者治療前、后副中心凹外層厚度與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，弱視組患者治療前與治療后副中心凹外層厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 黃斑微血管密度和黃斑厚度相關(guān)性用Pearson相關(guān)性分析黃斑微血管密度和黃斑厚度的線性相關(guān)關(guān)系。弱視組患者治療前黃斑SCP微血管密度與黃斑副中心凹內(nèi)層厚度呈正相關(guān)(r=0.426，P=0.029)，但對(duì)照組無(wú)此相關(guān)性(r=0.151，P=0.563)。弱視組患者、對(duì)照組受試者治療前黃斑DCP微血管密度與副中心凹外層厚度均無(wú)相關(guān)性(r=0.249，P=0.274；r=0.108，P=0.624)。

3 討論

本研究結(jié)果表明，遠(yuǎn)視屈光參差性弱視患者黃斑SCP微血管密度明顯小于對(duì)照組，通過(guò)治療可以使黃斑區(qū)SCP微血管密度改善。弱視組患者的黃斑中心凹厚度大于對(duì)照組，治療后副中心凹內(nèi)層厚度變薄。副中心凹內(nèi)層厚度和黃斑SCP微血管密度呈正相關(guān)。弱視組患者黃斑SCP微血管密度和副中心凹內(nèi)層厚度在治療過(guò)程中具有可逆性。

遠(yuǎn)視屈光參差性弱視一般行分視刺激聯(lián)合遮蓋治療，通過(guò)對(duì)弱視眼進(jìn)行視覺(jué)刺激(彩色繪畫、明暗光線的刺激，視頻游戲等)[8-9]，誘導(dǎo)視覺(jué)系統(tǒng)可塑性的激活，促進(jìn)正常視覺(jué)功能的恢復(fù)[10]。雖然遠(yuǎn)視屈光參差性弱視被認(rèn)為是視覺(jué)發(fā)育關(guān)鍵期雙眼視覺(jué)輸入異常引起的發(fā)育障礙，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，中樞學(xué)說(shuō)認(rèn)為患者的海馬體皮質(zhì)、外側(cè)膝狀體和多個(gè)紋外區(qū)發(fā)生了功能缺陷和形態(tài)變化[11]。而在外周學(xué)說(shuō)中，關(guān)于視網(wǎng)膜是否存在形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化仍存在爭(zhēng)議[12]。

遠(yuǎn)視屈光參差性弱視組患者治療前的黃斑中心凹厚度大于正常對(duì)照組。Yalcin 等[17]認(rèn)為遠(yuǎn)視屈光參差性弱視眼黃斑中心凹厚度大于對(duì)照組。遠(yuǎn)視屈光參差性弱視眼因視物模糊導(dǎo)致視網(wǎng)膜受到的視覺(jué)刺激不足，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生成減少，影響黃斑的正常功能和結(jié)構(gòu)的成熟，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的正常凋亡被抑制，導(dǎo)致黃斑中心凹厚度增加[18]。此外，脈絡(luò)膜在動(dòng)物和人類的正視化和屈光不正的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，參與視覺(jué)反饋通路[19]。Nishi等[20]認(rèn)為在遠(yuǎn)視屈光參差性弱視眼中，因視物模糊，離焦引起遠(yuǎn)視屈光參差性弱視眼黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度較正常人厚。我們推測(cè)遠(yuǎn)視屈光參差性弱視眼黃斑中心凹厚度較正常對(duì)照眼厚的原因還可能是弱視眼增厚的脈絡(luò)膜對(duì)黃斑中心凹產(chǎn)生壓力，引起黃斑的血供不足，導(dǎo)致黃斑中心凹代償性輕度水腫，厚度增加。遠(yuǎn)視屈光參差性弱視眼治療后視物變清晰，離焦引起的脈絡(luò)膜厚度較治療前變薄，對(duì)黃斑中心凹的壓力減小，黃斑的血供改善，黃斑中心凹水腫減輕，厚度變薄。

本研究還對(duì)遠(yuǎn)視屈光參差性弱視患者副中心凹內(nèi)外層厚度與黃斑微血管密度進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，弱視眼副中心凹內(nèi)層厚度和黃斑SCP微血管密度呈正相關(guān)?？赡苁侨跻曆墼缙诎l(fā)育過(guò)程中視覺(jué)刺激輸入障礙導(dǎo)致視網(wǎng)膜黃斑部感光細(xì)胞/RPE復(fù)合體(OPR)變薄所致[21]。研究表明，初級(jí)視皮層神經(jīng)元反應(yīng)性的嚴(yán)重喪失會(huì)通過(guò)外側(cè)膝狀體神經(jīng)元的跨神經(jīng)元變性而導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(如ipRGCs)萎縮，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的大小和數(shù)量減少進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)層視網(wǎng)膜變薄，對(duì)毛細(xì)血管系統(tǒng)的需求減少[22-23]。而且，視力下降會(huì)導(dǎo)致弱視眼的視覺(jué)刺激不足，從而影響黃斑的成熟，導(dǎo)致對(duì)氧氣供應(yīng)的需求減少，血管形成也隨之減少[24]。弱視治療后，視覺(jué)刺激輸入改善，OPR變厚，同時(shí)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞大小和數(shù)量的改善會(huì)使內(nèi)層視網(wǎng)膜變厚，對(duì)氧氣和毛細(xì)血管系統(tǒng)需求增加，血管形成也隨之增加。視網(wǎng)膜內(nèi)層的血供主要由視網(wǎng)膜動(dòng)脈系統(tǒng)供應(yīng)，視網(wǎng)膜外層的血供主要由脈絡(luò)膜提供。本研究結(jié)果顯示，弱視組患者治療后黃斑DCP微血管密度增加，副中心凹外層厚度變薄，但兩者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且無(wú)相關(guān)性。我們推測(cè)這可能與視網(wǎng)膜外層的血供主要由脈絡(luò)膜提供，而不是視網(wǎng)膜動(dòng)脈系統(tǒng)提供有關(guān)。

在弱視治療過(guò)程中，由于光感受器和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生物能量功能障礙，通過(guò)改善血管重構(gòu)與視網(wǎng)膜能量代謝來(lái)滿足神經(jīng)元能量激增的需求[25]，使黃斑SCP微血管密度增加，這與本研究結(jié)果一致。最新研究表明，在人類和猴子中，含有多巴胺介質(zhì)的無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞與視網(wǎng)膜血管復(fù)合體有特殊接觸。雖然這些神經(jīng)元聯(lián)系的功能、意義還不完全清楚，但它們可能在視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的發(fā)育和血液流動(dòng)的自動(dòng)調(diào)節(jié)中起作用[26]。因此，弱視治療過(guò)程中的視覺(jué)刺激或光適應(yīng)可以增加多巴胺的合成、釋放和代謝。

多數(shù)臨床醫(yī)師只關(guān)注弱視兒童視力和視功能的提升，黃斑微血管密度和黃斑厚度的改變是弱視治療中易被忽略的因素，進(jìn)一步研究遠(yuǎn)視屈光參差性弱視兒童黃斑微血管密度的變化和黃斑厚度的變化有助于了解其發(fā)病機(jī)制。本研究也有一定的局限性，需要更多樣本量的研究來(lái)證實(shí)遠(yuǎn)視屈光參差性弱視患者視網(wǎng)膜形態(tài)以及黃斑血流灌注變化和黃斑厚度之間的相關(guān)關(guān)系。此外，弱視患者的個(gè)體變異性也可能影響結(jié)果，還有待深入研究遠(yuǎn)視屈光參差性弱視與視功能之間的相關(guān)關(guān)系。