姜小慶，李 智，李明明，胡 波，徐家晨，李思茵，倪才方

經(jīng)皮穿刺介入治療和逆行內(nèi)鏡治療都是解除膽道梗阻的有效方法，但各有利弊［1-6］。介入治療有外引流、內(nèi)外引流、膽道支架3種模式。文獻(xiàn)報(bào)道，外引流僅適用于一般狀況差、預(yù)期生存期短或外科術(shù)前減黃的患者，如條件允許應(yīng)選擇膽道支架［7-9］。關(guān)于3種介入治療模式的比較研究鮮見報(bào)道［10］。本研究收集介入治療的惡性膽道梗阻（malignant billary obstruction，MBO）患者的臨床資料，從引流效果、生存時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率等方面比較了不同介入方法治療MBO的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2016年1月至2020年12月接受介入治療的MBO患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲；②臨床或病理診斷為MBO；③伴有MBO相關(guān)癥狀（黃疸、瘙癢、膽管炎、疼痛）；④影像學(xué)檢查Bismuth-Corlette分型為Ⅰ型或Ⅱ型；⑤不能手術(shù)切除或拒絕手術(shù)者；⑥ECOG評分0～3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①良性膽道梗阻；②術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)Bismuth-CorletteⅢ或Ⅳ型患者；③既往行膽腸吻合術(shù)或內(nèi)鏡下膽管引流術(shù)者；④行膽道放射性粒子植入術(shù)者；⑤膽道支架置入后未拔除引流管者；⑥數(shù)據(jù)不完善或治療后失訪?；颊哌x擇流程見圖1。

圖1 患者選擇流程圖

根據(jù)引流方式不同將患者分為3組，其中膽道支架置入為A組（n=52），PTBD外引流為B組（n=55），PTBD內(nèi)外引流為C組（n=26）。行支架置入術(shù)的患者因再梗阻或其他原因改變引流方式仍歸為支架置入組，部分患者在支架置入前一期行PTBD外引流也歸為支架置入組。

1.2 操作方法及術(shù)后處理

①膽道支架置入：在X線透視或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝內(nèi)膽管穿刺，在狹窄段通過支架輸送系統(tǒng)放置一枚自膨式金屬裸支架，支架直徑為8～10 mm，長度為6～10 cm，支架放置后，在支架內(nèi)置入一根8～10 F豬尾巴引流管，部分有膽道感染的患者，一期行膽道外引流術(shù)，待感染癥狀改善后二期行支架置入術(shù)。②PTBD外引流及內(nèi)外引流組：同樣使用經(jīng)皮肝內(nèi)膽道穿刺方法，根據(jù)患者意愿在梗阻的上方（外引流）或十二指腸腔內(nèi)（內(nèi)外引流）置入8～10 F的豬尾巴引流管，部分行內(nèi)外引流的患者為實(shí)現(xiàn)通暢引流需要另加側(cè)孔，置入引流管的患者需體外固定引流管并連接引流袋。

膽道支架置入術(shù)后留置的引流管酌情開放或關(guān)閉，術(shù)后3 d復(fù)查膽紅素，7～10 d后造影觀察支架通暢情況，如膽紅素水平明顯下降且造影示引流通暢則拔除引流管。PTBD外引流及內(nèi)外引流組每3個(gè)月更換一次引流管，以避免感染和導(dǎo)管移位。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)為各引流組的生存時(shí)間，次要觀察指標(biāo)為技術(shù)成功率、臨床成功率、膽道再梗阻情況與再次介入率、術(shù)后化療及不良事件（包括出血、感染、胰腺炎、引流管或支架移位等）發(fā)生率。其中生存時(shí)間是指從引流術(shù)后至患者死亡；技術(shù)成功是指支架或引流管到達(dá)目標(biāo)膽管的狹窄段且透視下可見對比劑順利通過支架或引流管；臨床成功指膽紅素水平在兩周內(nèi)降低至治療前的50%以下水平［11-12］。再次介入指需要重新建立穿刺通道進(jìn)行膽汁引流，而不包括PTBD外引流和內(nèi)外引流定期換管。不良事件的評價(jià)是根據(jù)常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版進(jìn)行評估，1、2級為輕中度不良事件，指無需治療或需要較小、局部或非侵入性治療；3、4級為嚴(yán)重或危及生命的不良事件，導(dǎo)致住院時(shí)間延長或需要緊急治療。通過電子病歷、復(fù)檢記錄及電話隨訪的方式獲取患者資料，隨訪時(shí)間截至2021年3月或患者死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0分析軟件。連續(xù)性變量以中位數(shù)和范圍表示，采用方差分析；分類變量用卡方、似然比或kruskalwallis檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間生存率比較采用Log rank法；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析評估影響生存率的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共納入患者133例，其中男性89例，女性44例，年齡18～85歲。A組、B組及C組的術(shù)前基線資料見表1。3組患者的年齡、性別、直接膽紅素和總膽紅素水平、Bismuth-Corlette分型、原發(fā)病類型及有無術(shù)前化療比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 A組、B組和C組患者術(shù)前基線資料對比

2.2 生存分析

至隨訪截止時(shí)間，有5例患者仍存活，包括1例膽道支架置入患者及4例PTBD外引流患者。A、B、C 3組患者的中位生存時(shí)間分別為64（59～69）d、95（30～160）d、42（36～48）d，B組患者的生存時(shí)間優(yōu)于A組及C組。3組患者累積生存曲線見圖2，A與B組、A與C組及B與C組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

圖2 支架組、外引流組和內(nèi)外引流組惡性膽道梗阻患者的生存曲線

Cox單因素分析顯示不同引流方式、性別、Bismuth-Corlette分型是影響患者OS的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示不同引流方式和Bismuth-Corlette分型是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 影響惡性膽道梗阻患者生存期的單因素和多因素分析

2.3 技術(shù)成功率與臨床成功率

3組患者技術(shù)成功率均為100%；臨床成功率分別為73.1%、80%、50%，A與C組、B與C組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而A與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 膽道再梗阻與再次介入手術(shù)情況

A組患者中有10例在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)支架再梗阻，2例在半年之后出現(xiàn)了再梗阻，在再梗阻患者中，2例再次行支架置入術(shù)，4例行PTBD外引流術(shù)，2例行內(nèi)外引流術(shù)；B組中有1例在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)再梗阻，考慮因膽汁粘稠所致，0.9%NaCl溶液沖管后癥狀好轉(zhuǎn)，B組患者每3個(gè)月左右更換一次引流管，未改變引流方式；C組患者中有3例因嚴(yán)重膽道感染改為外引流，1例在術(shù)后半個(gè)月發(fā)生引流管堵塞，更換引流管后引流通暢，C組患者亦定期更換引流管。3組患者引流后有14例患者獲得了化療機(jī)會(huì)，其中A組4例（7.7%），B組10例（18.2%），而C組患者均未行術(shù)后化療。見表3。

表3 A組、B組和C組惡性膽道梗阻患者術(shù)后情況對比 ［例（%）］

2.5 不良事件

根據(jù)不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版評估，A、B、C 3組患者1～2級不良事件的發(fā)生率分別為19.2%、10.9%和11.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.425），而3～4級不良事件發(fā)生率為50%、30.9%和69.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），其中急性膽管炎是最常見的并發(fā)癥，A、B、C組分別為16例（30.8%）、12例（21.8%）和11例（43.3%）。見表3。

3 討論

對于無法手術(shù)治療的MBO患者，支架置入及PTBD是緩解黃疸的有效手段，PTBD又可分為外引流和內(nèi)外引流，這3種引流方式各有利弊。本研究結(jié)果顯示，在生存期方面，PTBD外引流患者的中位生存期長于支架置入及PTBD內(nèi)外引流的患者，3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析結(jié)果顯示不同引流方式和Bismuth-Corlette分型是影響生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。要提高膽道梗阻患者的生存期，引流膽汁量至少要達(dá)到肝容積的50%，這樣可以減少膽管炎的發(fā)生，當(dāng)黃疸減少到一定的程度時(shí)，患者可以進(jìn)行化療，進(jìn)一步延長生存期［13］。有研究表明，黃疸與預(yù)后不良有關(guān)，當(dāng)引流有效時(shí)，存活時(shí)間可從33 d提高到262 d［11］。因?yàn)楦未x是大多數(shù)化療藥物的主要消除途徑，化療需要良好的肝功能和有效的膽汁清除。因此，有效的膽道引流是一個(gè)先決條件，不僅是為了患者的生活質(zhì)量和營養(yǎng)穩(wěn)定，也是為了進(jìn)行化療［14］。在本研究中，PTBD外引流組的臨床引流成功率高于支架置入組及內(nèi)外引流組；同時(shí)，PTBD外引流的3～4級不良事件發(fā)生率低于另外兩組，主要不良事件包括感染和急性胰腺炎，而這些都是影響患者生存時(shí)間的重要因素。

從引流效果來看，3組的技術(shù)成功率均達(dá)到了100%，這可歸因于近幾年來臨床醫(yī)生膽道引流技術(shù)的提高。在既往研究中，PTBD外引流、支架置入的臨床引流成功率分別為71%～97%、65%～100%［15-16］，與本研究結(jié)果基本一致。關(guān)于臨床引流成功的定義，目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。一些學(xué)者認(rèn)為，膽紅素降至40μmol/L達(dá)到可化療的水平即為引流成功，但并未說明多長時(shí)間內(nèi)達(dá)到此水平，本研究中患者的病因不同，并非所有患者都適合化療。內(nèi)外引流的臨床成功率僅為50%，與支架相比，內(nèi)外引流管管徑較細(xì)，粘稠的膽汁不易排出，與外引流相比，其導(dǎo)管頭端位于腸道內(nèi)易受腸道內(nèi)壓的影響，當(dāng)腸道內(nèi)壓較大時(shí)腸內(nèi)容物易逆流入引流管致其堵塞，這兩點(diǎn)都在一定程度上影響了內(nèi)外引流的效果。

一般認(rèn)為，金屬支架的通暢時(shí)間為6～12個(gè)月，若患者的預(yù)期生存時(shí)間大于3個(gè)月，則建議使用金屬支架［1］。本研究支架置入組3個(gè)月、6個(gè)月的再梗阻分別為10例和15例，發(fā)生支架再梗阻的因素很多，除了腫瘤通過網(wǎng)眼向內(nèi)生長或在支架兩端生長、污泥或結(jié)石形成等原因外［17-18］，支架本身也占據(jù)一定的空間，在一定程度上減小了膽道的內(nèi)徑，促進(jìn)膽汁中有形成分的沉積，進(jìn)而導(dǎo)致了膽道再梗阻。PTBD引流管雖然內(nèi)徑小于支架，但缺少像支架一樣的網(wǎng)眼，所以因腫瘤壓迫導(dǎo)致引流管梗阻的概率相對較低，此外，PTBD外引流及內(nèi)外引流患者每3個(gè)月需要更換引流管，這在一定程度上也降低了再梗阻率。支架置入后再次梗阻的處理較PTBD更為復(fù)雜，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也更高，需要重新穿刺建立通道。本研究中，15例發(fā)生支架再梗阻患者中有2例再次行支架置入術(shù)，4例改為外引流，2例改為內(nèi)外引流。B組和C組各有1例患者在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了膽道再梗阻，B組患者因膽汁粘稠所致，C組因引流管移位致膽汁不能有效引流。

本研究中共有14例在引流術(shù)后進(jìn)行了全身化療，主要包括胰腺癌和其他部位惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移致肝門部膽道梗阻的患者，部分肝癌和膽管癌患者進(jìn)行了TACE治療。外引流患者進(jìn)行全身化療的比例最高，可能是由于其臨床引流成功率較高且術(shù)后并發(fā)癥較少，達(dá)到可以化療的的水平。

膽道支架和PTBD的常見并發(fā)癥包括出血、感染、疼痛、胰腺炎、膽汁滲漏等。在本研究中，1～2級并發(fā)癥主要是腹痛、出血及膽汁滲漏，3組之間沒有顯著差異；3～4級并發(fā)癥為急性膽管炎、敗血癥、出血、急性胰腺炎及導(dǎo)管移位，B組與A、C組差異較大，A、C組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要的3～4級不良事件是急性膽管炎和敗血癥，內(nèi)外引流組發(fā)生率最高，主要原因在于引流管頭端位于腸道內(nèi)，增加了膽道感染的風(fēng)險(xiǎn)，膽道壓力高導(dǎo)致細(xì)菌入血引起敗血癥。外引流組有1例患者發(fā)生嚴(yán)重膽道出血，通過止血、輸注血漿等保守治療后好轉(zhuǎn)。據(jù)報(bào)道，PTBD術(shù)后大出血的發(fā)生率為0.6%～12.0%，門靜脈出血大多僅需保守治療即可改善，而肝動(dòng)脈出血?jiǎng)t需要緊急栓塞［19］。術(shù)前需仔細(xì)評估膽管擴(kuò)張的部位，減少血管損傷事件的發(fā)生。本研究中外引流組中有3例、內(nèi)外引流組中1例患者出現(xiàn)導(dǎo)管脫落或移位，而支架置入組未發(fā)生移位，外引流或內(nèi)外引流術(shù)后需妥善固定引流管和引流袋，發(fā)生移位的概率減少。對于不可切除的惡性膽道梗阻的患者，臨床上多將膽道支架作為膽汁引流的首選，因?yàn)镻TBD術(shù)需要外接引流管和引流袋，給患者的生活帶來不便，但外引流可以方便觀察膽汁顏色、性狀及每日引流量，當(dāng)出現(xiàn)變化時(shí)可盡早采取治療措施。當(dāng)然，PTBD術(shù)的弊端是長期的外引流造成膽汁流失，導(dǎo)致機(jī)體電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，這可通過術(shù)后加強(qiáng)營養(yǎng)或進(jìn)行膽汁回輸來改善［20-22］。在本研究中，PTBD外引流可顯著延長患者的生存期和減少3～4級不良事件的發(fā)生。但是在臨床工作中，還需要根據(jù)患者的需求和病情選擇對患者最有利的治療方式。

本研究具有一定的局限性，首先，是一項(xiàng)回顧性研究，存在一定的選擇偏倚；其次，是一項(xiàng)單中心研究，患者數(shù)量較少；第三，由于患者數(shù)量有限，沒有對病因進(jìn)行分層，可能導(dǎo)致每組患者病因分類不均一。