徐蓓蓓，魯 東，呂維富，肖景坤，張行明，張正峰，周春澤，柴 杰

胰腺癌是致命的惡性腫瘤之一，因早期癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)超過80%患者已進(jìn)展為中晚期，失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)［1］。目前中晚期胰腺癌的主要治療方式有放化療、介入治療及免疫靶向治療等。但因確診晚、轉(zhuǎn)移早、周邊重要臟器輻射耐受性低、化療藥物易耐藥等原因?qū)е乱认侔╊A(yù)后較差，在我國(guó)5年生存率僅約為7.2 %［2-3］。如何延長(zhǎng)中晚期胰腺癌患者生存期及改善其生存質(zhì)量，國(guó)內(nèi)外研究者進(jìn)行了大量探索［4-6］。本研究通過與單純區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療（regional intraarterial infusion chemotherapy，RIAC）及全身靜脈化療對(duì)比，評(píng)估了125I粒子植入聯(lián)合RIAC治療中晚期胰腺癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年9月至2020年12月就診于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院256例中晚期胰腺癌患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床檢查診斷或病理證實(shí)為胰腺癌；②無法行根治性手術(shù)切除；③KPS＞50分，ECOG評(píng)分0～3分；④預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；⑤病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)腫瘤；②全身狀態(tài)差，無法耐受治療的患者；③嚴(yán)重的凝血功能障礙；④嚴(yán)重心肺功能障礙；⑤晚期惡液質(zhì)患者；⑥腫瘤直徑＞7 cm；⑦伴有嚴(yán)重精神異常；⑧妊娠及哺乳期；⑨拒絕簽署知情同意書。篩選后符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者256例，男163例，女93例，年齡為（61.5±11.1）歲，范圍為34～90歲。按2017年AJCC第8版TNM分期［7-8］標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ期94例，Ⅳ期162例。按治療方式分為3組：125I粒子植入聯(lián)合RIAC治療組（A組）、單純RIAC治療組（B組）和靜脈化療組（C組）。治療前3組間性別、年齡、腫瘤分期、大小均衡性良好，其中肝功能評(píng)分存在差異，因?yàn)镽IAC治療和靜脈化療組要求患者肝功能基本正常。3組基線數(shù)據(jù)見表1。所有患者接受治療前均取得書面知情同意。

表1 3組患者基線資料

1.2 治療方法

對(duì)所有梗阻性黃疸患者先行經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)或內(nèi)鏡逆行性胰管造影及膽道支架引流先解除梗阻，再予以抗腫瘤治療。

1.2.1125I粒子植入術(shù) 將患者術(shù)前CT或MRI增強(qiáng)圖像，導(dǎo)入粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS），逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）及周圍重要臟器（如血管、脊髓等）。設(shè)定粒子活度和處方劑量（prescription dose，PD）110～160 Gy；設(shè)計(jì)最佳的進(jìn)針路徑和粒子排布方式，計(jì)算進(jìn)針深度及粒子數(shù)量，保證D90＞PD，V100＞90%，V200＜50%。

粒子植入術(shù)前常規(guī)完善血常規(guī)、凝血功能檢查。術(shù)前24 h禁食水，術(shù)中在CT引導(dǎo)下將18 G粒子植入針按術(shù)前計(jì)劃的角度、方向、深度步進(jìn)式插入病灶遠(yuǎn)側(cè)緣，每間隔10 mm退針植入1顆粒子。植入術(shù)結(jié)束后獲取即時(shí)CT圖像檢驗(yàn)粒子位置及劑量分布。術(shù)后禁食水48～72 h，持續(xù)靜脈泵入醋酸奧曲肽抑制胰液分泌。A組患者在125I粒子植入術(shù)前或術(shù)后都進(jìn)行了至少1次RIAC。

1.2.2 RIAC采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，將導(dǎo)管置入腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈內(nèi)，造影觀察腫瘤染色情況。將導(dǎo)管超選擇插管置腫瘤異常供血分支，灌注吉西他濱（1 000 mg/m2）和奧沙利鉑（100 mg/m2）等化療藥物。一般情況下，位于胰頭處的腫瘤導(dǎo)管超選擇胃十二指腸動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈分支進(jìn)行灌注，位于胰腺體尾部的腫瘤選擇脾動(dòng)脈進(jìn)行灌注。對(duì)伴有肝轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)留一半化療藥物對(duì)肝固有動(dòng)脈進(jìn)行灌注化療，若肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤血管豐富，應(yīng)進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）。術(shù)后所有患者均接受支持性治療，包括止吐、保肝和抗炎治療。根據(jù)患者隨訪療效及體力評(píng)估確定灌注的次數(shù)，兩次灌注間隔3～4周。

1.2.3 靜脈化療 于化療第1、8天靜脈滴注鹽酸鹽酸吉西他濱（1 000 mg/m2），第1～14天口服卡培他濱1 000 mg/（m2·d），或白蛋白結(jié)合型紫杉醇等藥物單獨(dú)化療或聯(lián)合化療，每3～4周1次。

1.3 隨訪

治療后1、2、6、12個(gè)月復(fù)查上腹部CT評(píng)估療效，定期檢查CA19-9、血常規(guī)、生物化學(xué)等指標(biāo)，隨訪患者臨床癥狀緩解情況、治療后的并發(fā)癥及生存時(shí)間。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 疼痛緩解情況 治療1個(gè)月后采取視覺模擬評(píng)分法（visual analog scale，VAS）對(duì)患者的疼痛進(jìn)行評(píng)分。疼痛強(qiáng)度從無痛到難以忍受的予以0～10分評(píng)估。疼痛緩解指VAS評(píng)分至少減少3分。1.4.2腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療后2、6個(gè)月復(fù)查CT測(cè)量病灶大小。根據(jù)實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1判斷近期療效，計(jì)算客觀有效率（objective response rate，ORR）。

1.4.3 并發(fā)癥 采用WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，觀察患者治療后的不良反應(yīng)，觀察指標(biāo)包括血液系統(tǒng)、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能等。對(duì)胰腺癌粒子植入的患者觀察是否有胰腺炎、出血、腸穿孔、腹腔感染、腹腔內(nèi)膿腫、粒子遷移等不良反應(yīng)。

1.4.4 生存分析

通過復(fù)查和電話隨訪統(tǒng)計(jì)患者的疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、中位生存時(shí)間（median survival time，mST）和總生存（overall survival，OS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，3組間的比較采用單因素方差分析，同組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。通過Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計(jì)算6個(gè)月、12個(gè)月累積生存率，Log-rank法比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 介入治療

所有介入治療術(shù)中無嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡患者。A組90例患者行粒子治療103次，植入粒子平均38粒。所有患者均按術(shù)前計(jì)劃實(shí)施了粒子植入，處方劑量110～160 Gy，術(shù)后劑量驗(yàn)證D90大于處方劑量，V100＞90%。A、B兩組患者接受RIAC治療1～6次。

2.2 疼痛緩解情況

治療后3組患者疼痛均得到不同程度緩解，疼痛 緩 解率分 別為A組81.11%（73/90）、B組50%（34/68）、C組19.39%（19/98），A組疼痛緩解率高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=71.534，P＜0.01）。3組患者治療前后疼痛評(píng)分見表2。

表2 3組患者治療前后疼痛評(píng)分 （±s）

表2 3組患者治療前后疼痛評(píng)分 （±s）

A組為125I粒子植入聯(lián)合RIAC組；B組為RIAC組；C組為靜脈化療組

A組（n=90） B組（n=68） C組（n=98）治療前 7.38±0.83 7.15±1.08 7.18±0.92治療后1個(gè)月 3.61±1.13 4.62±1.13 6.10±1.16 t值 27.701 21.870 8.998 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01治療時(shí)間

2.3 療效評(píng)估

A、B、C組2個(gè)月ORR分別為48.89%（44/90）、33.82%（23/68）、19.39%（19/98），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.305，P＜0.01）；DCR分別為80.00%（72/90）、75.00%（51/68）、64.29%（63/98），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.087，P=0.048）。6個(gè)月ORR分 別 為48.65%（36/74）、30.61%（15/49）、16.98%（9/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.149，P=0.001）；DCR分別為75.68%（56/74）、55.10%（27/49）、50.94%（27/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.645，P=0.008）。2個(gè)月及6個(gè)月每組患者腫瘤緩解情況見表3、4。1例Ⅲ期胰腺癌患者患者術(shù)前、術(shù)后8周、17周增強(qiáng)CT表現(xiàn)見圖1。

圖1 Ⅲ期胰腺癌患者125I粒子植入術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后增強(qiáng)CT表現(xiàn)

表3 3組患者治療后2個(gè)月療效評(píng)估 ［例（%）］

表4 3組患者治療后6個(gè)月療效評(píng)估 ［例（%）］

2.4 不良反應(yīng)

3組患者大多伴有不同程度的消化道反應(yīng)，如腹痛、惡心、嘔吐，經(jīng)對(duì)癥處理后均得到緩解。所有患者未觀察到Ⅲ度以上的血液、胃腸道、肝腎功能的毒副反應(yīng)。接受粒子植入治療的7例患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)粒子遷移，未引起癥狀；3例出現(xiàn)急性胰腺炎，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；未觀察到腹腔感染、種植轉(zhuǎn)移、胰瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.5 中位無進(jìn)展生存期、中位生存時(shí)間和總生存率

A、B、C組的mPFS分別為9.5個(gè)月、6.9個(gè)月、4.9個(gè)月，mST分別為13.0個(gè)月、10.1個(gè)月、7.2個(gè)月，與其他兩組相比，A組mPFS和mST得到延長(zhǎng)（χ2=27.638、37.891，均P＜0.01）。A、B、C組6個(gè)月的OS分別為86.7%（78/90）、75.0%（51/68）、59.2%（58/98）；1年OS分別 為56.7%（51/90）、29.4%（20/68）、17.3%（17/98）。3組6個(gè)月和12個(gè)月的生存率分別為73.0%（187/256）和34.4%（88/256），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。3組PFS曲線及生存曲線見圖2、3。

圖2 3組患者PFS統(tǒng)計(jì)曲線

3 討論

對(duì)不可切除的晚期胰腺癌，主要的治療方案是聯(lián)合放化療。吉西他濱是治療胰腺癌的一線化療藥物，作用于DNA合成期以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。但因胰腺腫瘤組織表面致密的纖維膜使化療藥物難以達(dá)到治療的濃度，效果欠佳；且化療后骨髓抑制等不良反應(yīng)較嚴(yán)重，不能有效改善患者的生存質(zhì)量。由于胰腺位置深在，常規(guī)外照射放療時(shí)難以保證在腫瘤區(qū)域高劑量分布而使周邊血管腸管等輻射敏感器官在劑量耐受范圍內(nèi)。所以傳統(tǒng)放化療對(duì)胰腺癌的效果一直不盡人意，晚期胰腺癌的中位生存期僅6～11個(gè)月［9］。

腫瘤化療的療效與藥物的濃度和持續(xù)時(shí)間成正比［10］。Rezaee等［11］通過胰腺癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)與常規(guī)全身注射相同濃度的吉西他濱相比，直接在胰腺動(dòng)脈內(nèi)靶向注射吉西他濱具有更好的治療效果。動(dòng)脈灌注化療可顯著提高胰腺腫瘤局部的藥物濃度，延長(zhǎng)藥物與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間，從而更有效的殺傷腫瘤細(xì)胞，并減輕化療的不良反應(yīng)?；熕幬镞€可經(jīng)門靜脈進(jìn)行第二次灌注，抑制腫瘤的肝轉(zhuǎn)移［12］。Ikeda等［13］研究也發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈灌注化療可降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和延長(zhǎng)生存期。

粒子植入行組織間內(nèi)照射以其中心劑量高，外周劑量低的優(yōu)勢(shì)在胰腺癌的放射治療中得到發(fā)展。125I粒子的組織穿透半徑為1.7 cm，在腫瘤組織局部持續(xù)發(fā)出的低劑量γ射線，周邊劑量驟降保護(hù)了正常組織器官。胰腺癌細(xì)胞具有高度的嗜神經(jīng)性，其侵襲性生長(zhǎng)和神經(jīng)侵犯導(dǎo)致晚期胰腺癌患者常伴有嚴(yán)重的疼痛。持續(xù)性低劑量照射的125I粒子可導(dǎo)致神經(jīng)侵襲的Panc-1細(xì)胞周期阻滯在G2/M期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［14］。125I粒子損傷腫瘤細(xì)胞致腫瘤液化壞死，腫瘤張力減小，減輕對(duì)神經(jīng)的壓迫，均可有效地緩解胰腺癌患者的疼痛，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［15］。對(duì)125I粒子植入的遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)仍需要進(jìn)一步的大規(guī)模對(duì)照研究［2］。

圖3 3組患者Kaplan-Meier生存曲線

本研究聯(lián)合125I粒子植入與RIAC兩種治療手段，評(píng)估了其在晚期胰腺癌中的療效。125I粒子持續(xù)性照射使癌組織的乏氧細(xì)胞再氧合變化，最大限度殺滅了腫瘤細(xì)胞，還能阻滯腹腔神經(jīng)叢的痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生良好的止痛效果。RIAC通過腫瘤供血?jiǎng)用}直接為腫瘤組織輸注更高的藥物濃度提高了其抗腫瘤反應(yīng)，對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者同時(shí)行TACE治療可控制肝轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用125I粒子植入聯(lián)合RIAC的患者mPFS為9.5個(gè)月，mST為13.0個(gè)月，比單純RIAC和靜脈化療患者的生存時(shí)間更長(zhǎng)，在緩解疼痛和客觀有效率上也更有優(yōu)勢(shì)。在安全性上，RIAC不用經(jīng)過全身血液循環(huán)代謝，降低了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。在CT引導(dǎo)下行125I粒子植入，通過嚴(yán)格的術(shù)前準(zhǔn)備和詳細(xì)的術(shù)前計(jì)劃可預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提供更精準(zhǔn)的劑量殺滅腫瘤細(xì)胞，這為晚期胰腺癌的治療提供了一種新的更安全有效方案。

綜上所述，125I粒子植入聯(lián)合RIAC的局部放化療模式較大程度地放大了傳統(tǒng)放化療的治療效果，同時(shí)減輕對(duì)正常組織器官不良反應(yīng)，提高了患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了患者的生存期。