白耀威，劉家成，熊 斌，楊崇圖，王迎亮，周 晨，黃松江，李銅強，陳 楊

肝硬化門靜脈高壓患者脾臟淤血腫大，脾內(nèi)血小板池顯著擴大，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)血小板減少，肝硬化引起肝臟生成促血小板生成素減少，也導(dǎo)致血小板生成不足［1-2］；一旦發(fā)生消化道出血，將難以止血，嚴重威脅患者生命安全。美國肝病研究協(xié)會（AASLD）和美國胃腸病協(xié)會（AGA）均在指南中指出，對于肝臟合成功能障礙引起凝血異常患者，在低風險治療性穿刺、胸腔穿刺和常規(guī)行內(nèi)鏡靜脈曲張結(jié)扎前，不應(yīng)常規(guī)糾正血小板減少和凝血障礙［3-4］。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是降低門靜脈高壓的有效手段［5］，但臨床上對肝硬化門靜脈高壓伴血小板減少癥患者接受TIPS術(shù)穿刺的安全性尚存擔憂，對重度血小板減少患者是否先行升血小板治療再行手術(shù)存疑。此外，血小板作為機體凝血系統(tǒng)重要成分，影響著患者遠期預(yù)后，尤其是支架血栓形成導(dǎo)致的支架功能障礙［6］，血小板減少癥對TIPS術(shù)預(yù)后的影響鮮有報道。本文回顧性分析單中心6年間行TIPS術(shù)患者臨床資料，探討TIPS術(shù)治療肝硬化門靜脈高壓伴血小板減少癥患者的安全性和預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月至2021年5月在武漢協(xié)和醫(yī)院接受TIPS術(shù)治療的門靜脈高壓患者229例，根據(jù)術(shù)前患者血小板計數(shù)（PLT）分為重度血小板減少組（PLT＜40×109/L，n=44）和輕度血小板減少組（PLT 40～100×109/L，n=185）。納入標準：①臨床明確診斷為肝硬化門靜脈高壓；②接受TIPS術(shù)治療；③簽署手術(shù)知情同意書。排除標準：①術(shù)前有脾切除或脾栓塞病史；②有血液系統(tǒng)疾??；③Yerdel評分≥3分；④臨床資料不完整。

1.2 手術(shù)方式

所有患者TIPS手術(shù)由經(jīng)驗豐富的同一組醫(yī)師實施。采用RUPS-100穿刺裝置（美國Cook公司）穿刺右頸內(nèi)靜脈，經(jīng)腔靜脈插管至肝靜脈，透視下穿刺門靜脈，建立肝靜脈-門靜脈直接通道，然后通過球囊（6～8 mm）擴張和支架植入建立起肝靜脈-門靜脈分流道。所有患者均先植入E-Luminexx裸支架（美國Bard公司），再植入Fluenc/Viabahn覆膜支架（美國Bard公司/Gore公司），以保持支架長期通暢［7］。分流道建立前后分別檢測門靜脈壓力梯度（PPG）。

1.3 觀察指標

分析比較兩組患者性別、年齡、肝硬化病因、Child-Pugh評分和終末期肝病模型（MELD）評分、基礎(chǔ)疾病史、TIPS指征、內(nèi)鏡治療史、門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾長徑、是否存在脾胃腎分流、門靜脈血栓、是否栓塞食管胃底曲張靜脈、術(shù)前術(shù)后PPG，以及總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Crea）、尿素氮（BUN）、鈉離子（Na+）、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、PLT、血紅蛋白（Hb）等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0和R 4.0.3軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料組間比較用t檢驗，不符合正態(tài)分布的組間比較用Mann-Whitney U檢驗，以均數(shù)±標準差表示；計數(shù)資料組間比較用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，以例數(shù)和百分率表示。將支架功能障礙作為預(yù)后主要終點，死亡、顯性肝性腦病、再出血或再發(fā)腹水作為次要終點，通過Kaplan-Meier曲線進行生存時間評估。雙側(cè)α值小于0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

患者基線資料見表1。兩組間年齡、脾靜脈內(nèi)徑、脾長徑、脾胃腎分流、PT、INR、PLT比較，差異均有統(tǒng)計學意義。重度血小板減少組患者平均年齡顯著低于輕度血小板減少組（P=0.007）；脾靜脈內(nèi)徑、脾長徑顯著大于輕度血小板減少組（P＜0.01、P=0.002），PT、INR顯著高于輕度血小板減少組（P=0.031、P=0.042），PLT顯著低于輕度血小板減少組（P＜0.01）。

表1 兩組患者基線資料比較

所有患者均成功實施TIPS術(shù)，技術(shù)成功率為100%。TIPS術(shù)后，重度血小板減少組、輕度血小板減少組平均PPG分別由（26.9±5.0）mmHg、（27.2±5.9）mmHg顯著降低至（12.2±3.5）mmHg、（11.8±4.2）mmHg，兩組間PPG下降率差異無統(tǒng)計學意義［（54.0±12.5）%比（56.7±11.6）%，P=0.271］。均未出現(xiàn)腹腔出血、膽道出血、膽汁性腹膜炎、死亡等嚴重并發(fā)癥。重度血小板減少組、輕度血小板減少組術(shù)前平均PLT分別為（30.5±7.7）×109/L、（65.1±16.9）×109/L，中位PLT分別為33×109/L、63×109/L。重度血小板減少組有5例術(shù)前PLT不高于20×109/L的血小板極低患者，分別為10、11、14、18、20×109/L。PLT分布情況見圖1。

圖1 兩組患者術(shù)前PLT散點圖

兩組患者術(shù)后肝腎功能指標變化趨勢基本相同，TBil在術(shù)后3 d和術(shù)后1個月持續(xù)升高；ALB、BUN、Crea在術(shù)后3 d先降低，術(shù)后1個月升高到術(shù)前水平；ALT、AST在術(shù)后3 d升高，術(shù)后1個月降低到術(shù)前水平，見圖2。

圖2 肝腎功能折線圖

中位隨訪20個月，Kaplan-Meier曲線分析顯示，兩組患者預(yù)后主要和次要終點無明顯差異。19例（8.3%）患者發(fā)生支架功能障礙，其中重度血小板減少組3例（6.8%），輕度組16例（8.6%）；僅重度血小板減少組1例植入新的支架，余18例行球囊擴張支架成形術(shù)。重度血小板減少組、輕度血小板減少組1年支架通暢率分別為97.6%、93.1%，2年支架通暢率分別為94.1%、88.6%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.80，95%CI=0.25～2.52，Log-rank P=0.723）。

隨訪期間，38例（16.6%）死亡，其中重度血小板減少組6例（13.6%），輕度血小板減少組32例（17.3%）；重度血小板減少組、輕度血小板減少組1年生存率分別為87.1%、88.2%，2年生存率分別為83.8%、81.5%，差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.84，95%CI=0.37～1.90，Log-rank P=0.685）。28例（12.2%）發(fā)生再出血或再發(fā)腹水，其中重度血小板減少組7例（15.9%，有1例術(shù)后1個月再發(fā)腹水，術(shù)后3個月再出血），輕度血小板減少組21例（11.4%，18例再出血，3例再發(fā)腹水，有1例術(shù)后22個月再出血，術(shù)后32個月再發(fā)腹水）；重度血小板減少組、輕度血小板減少組1年無再出血、無再發(fā)腹水比例分別為80.9%、90.0%，2年比例分別為80.9%、87.1%，差異無統(tǒng)計學意義（HR=1.49，95%CI=0.57～3.89，Log-rank P=0.357）。51例（22.3%）發(fā)生顯性肝性腦病，其中重度血小板減少組9例（20.5%），輕度血小板減少組42例（22.7%）；重度血小板減少組、輕度血小板減少組1年無顯性肝性腦病發(fā)生比例分別為77.9%、76.7%，2年比例分別為77.9%、74.9%，兩者差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.89，95%CI=0.45～1.79，Log-rank P=0.753）。見圖3。

圖3 兩組患者預(yù)后主要和次要終點Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

肝硬化患者常伴有血小板減少癥，目前相關(guān)報道多是研究TIPS術(shù)是否可改善患者血小板減少癥，部分報道稱TIPS術(shù)可使患者血小板升高［8-9］，但對于血小板減少癥，甚至重度血小板減少患者行TIPS術(shù)治療門靜脈高壓癥的安全性鮮有報道。臨床上，患者PLT是否＞40×109/L在升血小板藥物用量上有較大差異［10-11］。本研究中以此為界將血小板減少癥患者分為兩組，均成功實施了TIPS手術(shù)，未發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥，無術(shù)中腹腔出血、膽汁性腹膜炎、死亡等發(fā)生。本研究中，重度血小板減少組有5例術(shù)前PLT不高于20×109/L，為避免自發(fā)性出血的風險［12］，TIPS術(shù)前予以輸注血小板，手術(shù)過程順利，未發(fā)生腹腔出血、膽道出血等并發(fā)癥。血小板數(shù)量不足時，血小板質(zhì)量也是影響血小板功能的重要因素［13］，高質(zhì)量血小板有助于在一定程度上彌補血小板數(shù)量不足。不排除患者血小板極度降低是由免疫、肝病、腫瘤等因素引起的一過性降低［14］，術(shù)后血小板可能會有一定程度回升。經(jīng)驗豐富的術(shù)者可通過減少肝靜脈穿刺次數(shù)、縮短手術(shù)時長降低對患者機體損傷，最大程度減少并發(fā)癥發(fā)生。此外，兩組患者PT未顯著延長，凝血功能并非重度異常。這些均是未發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的原因。因此認為，PT延長時間不超過5 s患者接受TIPS術(shù)相對是安全的；推薦由經(jīng)驗豐富的術(shù)者對凝血功能正?；蜉p度異常（PT延長不超過5 s）的血小板減少癥患者（PLT＞20×109/L）行TIPS術(shù)，手術(shù)安全性較高。

通過分析肝腎功能折線圖發(fā)現(xiàn)，兩組患者肝腎功能指標變化趨勢相同，ALB術(shù)后3 d降低、ALT和AST術(shù)后3 d升高，反映了手術(shù)對肝臟的損傷，這些指標均在術(shù)后1個月恢復(fù)到術(shù)前水平；BUN和Crea在術(shù)后3 d輕微下降，與Busk等［15］的研究結(jié)果一致，反映了患者術(shù)后腎功能并無下降。由此可見，血小板減少癥患者接受TIPS術(shù)安全性較高。

Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者生存時間無明顯差異，說明術(shù)前PLT高低并不影響患者預(yù)后，重度血小板降低并不會使預(yù)后變差。一項納入495例患者的研究報道1年支架通暢率為93%［16］，本研究重度血小板減少組、輕度血小板減少組1年支架通暢率分別為97.6%和93.1%。有研究指出應(yīng)用抗血小板衍生生長因子活性和抑制血小板聚集藥物，可降低TIPS術(shù)后支架功能障礙發(fā)生率［7］。本研究中患者PLT不足極大程度上減少了支架內(nèi)血栓形成，使得支架保持長期通暢。兩組患者生存率及無再出血/再發(fā)腹水均較高，證實TIPS術(shù)后患者有良好獲益。重度血小板減少組、輕度血小板減少組TIPS術(shù)后1年顯性肝性腦病發(fā)生率分別為22.1%、23.3%。肝性腦病發(fā)生雖然降低了患者生活質(zhì)量，但兩組患者均未因肝性腦病發(fā)生嚴重不良事件。肝性腦病可通過合理飲食、服用乳果糖等預(yù)防［17］，也可通過治療迅速緩解。

本研究尚存局限性，一是未采集到患者凝血因子數(shù)據(jù)，未行血栓彈力圖檢查，無法評估血小板質(zhì)量，無法更加準確地評估凝血狀態(tài)；二是盡管研究開始前篩除了Yerdel評分≥3患者，但還可能有凝血系統(tǒng)亢進患者被納入；三是未考慮到TIPS術(shù)后行部分脾栓塞術(shù)也會對支架功能障礙造成影響的因素［18］。