昝軍民，金彩麗，李雅麗，張鼎宏

（1.定西市人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科；2.定西市人民醫(yī)院重癥ICU，甘肅定西 743000）

感染是指細(xì)菌、真菌、病毒等病原菌微生物侵入機(jī)體，導(dǎo)致機(jī)體正常組織受損、防御能力下降引起的組織損傷性病變和全身性炎癥反應(yīng)，當(dāng)患者機(jī)體免疫力低下時，易發(fā)展成重癥肺炎、膿毒血癥、腎衰竭等重癥細(xì)菌感染，并出現(xiàn)發(fā)熱、血壓下降等臨床癥狀，嚴(yán)重者可能會發(fā)生休克，威脅患者生命安全[1-2]。臨床常使用抗菌類藥物治療，利奈唑胺是一種人工合成類抗生素[3]，有研究指出，該藥物能降低肺炎患者機(jī)體炎癥水平，對肺炎患者具有一定治療效果[4-5]。由于重癥細(xì)菌感染患者疾病類型較多，并存在不同程度的機(jī)體代謝、血流障礙等，加之患者治療時間較長，若未給予有效的藥物治療，易影響藥物作用效果，降低臨床療效。評估藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論是臨床醫(yī)師通過評估抗菌藥物的有效性和安全性，結(jié)合患者病情制訂給藥方案、優(yōu)化藥物使用劑量，可最大程度發(fā)揮抗菌藥物效能，提高臨床治療效果[6-8]。基于此，本研究旨在觀察PK/PD理論指導(dǎo)下利奈唑胺治療重癥細(xì)菌感染患者的臨床療效，以期為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2021年10月定西市人民醫(yī)院收治的90例重癥細(xì)菌感染患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各45例。觀察組患者中男性23例，女性22例；年齡 25～68歲，平均年齡（51.47±3.89）歲；病程6 d～3個月，平均病程（1.37±0.24）個月；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20～26 kg/m2，平均BMI（23.14±2.15）kg/m2；感染疾病類型：重癥肺炎21例，膿毒癥15例，急性腎盂腎炎9例。對照組患者中男性25例，女性20例；年齡 24～70歲，平均年齡（51.78±3.62）歲；病程5 d～4個月，平均病程（1.28±0.33）個月；BMI 19～26 kg/m2，平均BMI（22.88±2.40）kg/m2；感染疾病類型：重癥肺炎19例，膿毒癥16例，急性腎盂腎炎10例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)定西市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《重癥細(xì)菌感染的診斷與治療》[9]中重癥細(xì)菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整，均為首次發(fā)病且接受治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重肝腎類器官功能障礙疾病者；②伴有惡性腫瘤或自身免疫性疾病者；③對利奈唑胺藥物過敏者；④入組前1個月內(nèi)接受過相關(guān)抗感染類藥物治療者；⑤存在凝血功能障礙、出血性疾病或血液系統(tǒng)疾病者；⑥免疫功能低下或存在免疫系統(tǒng)障礙者；⑦伴有認(rèn)知或精神障礙類疾病，無法配合治療者；⑧哺乳或妊娠期的女性。

1.2 治療方法 兩組患者均接受吸氧、抗感染等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對照組患者采用利奈唑胺（湖南科倫制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193306，規(guī)格：600 mg/支）靜脈注射治療，600 mg/次，2次/d。觀察組患者在PK/PD理論指導(dǎo)下給予利奈唑胺治療，臨床醫(yī)師通過運(yùn)用PK/PD理論，結(jié)合抗菌藥物特點(diǎn)得出利奈唑胺為時間依賴性且抗生素后效用（PAE）較短的藥物，這類抗菌藥物作用效果與細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，但與峰濃度關(guān)系較小，主要評價參數(shù)為血清藥物濃度（T）大于最低抑菌濃度（MIC）[10]。故臨床醫(yī)師根據(jù)藥物特點(diǎn)和患者病情將利奈唑胺劑量調(diào)整為600 mg/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床療效。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則：2015年版》[11]評價兩組患者治療1個月后的臨床效果。顯效：相關(guān)臨床癥狀基本消失，患者體溫、各項實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀明顯減輕，患者體溫、各項實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善；無效：臨床癥狀、體征和各項實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無明顯改善甚至加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者炎癥因子水平。分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清，置于-70 ℃的冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒購自北京普贊生物技術(shù)有限公司。③比較兩組患者肺功能指標(biāo)。治療前后分別采用肺功能監(jiān)測儀（英國邁科，型號：Micro Lab）檢測兩組患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）及每分鐘最大通氣量（MVV）水平。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括皮疹、頭痛、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平比較

表2 兩組患者炎癥因子水平比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別例數(shù)IL-6(ng/L) IL-1β(ng/L) hs-CRP(mg/L) TNF-α(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組45 64.14±3.28 41.77±2.74*340.52±20.61 208.66±10.65*36.18±2.29 17.68±1.38*198.44±16.36 110.36±9.45*對照組45 63.78±4.13 54.45±3.46*341.31±21.60 259.57±13.72*35.97±3.51 26.17±2.43*201.18±17.23 154.41±13.25*t值 0.458 19.273 0.178 19.663 0.336 20.308 0.774 18.157 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者FEV1、FVC、FEV1%pred、MVV水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者FEV1、FVC、FEV1%pred、MVV水平均明顯高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。FEV1：第1秒用力呼氣容積；FVC：用力肺活量；FEV1%pred：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比；MVV：每分鐘最大通氣量。

組別例數(shù) FEV1(L) FVC(L) FEV1%pred(%) MVV(L/min)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組45 1.06±0.24 3.27±0.88* 1.30±0.43 3.59±0.95*53.35±12.49 78.46±18.61*60.55±5.96 94.15±10.13*對照組45 1.15±0.20 2.17±0.51* 1.24±0.36 2.43±0.62*52.55±13.28 62.24±15.34*61.84±4.45 84.28±7.47*t值 1.933 7.255 0.718 6.859 0.294 4.512 1.163 5.260 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

重癥細(xì)菌感染是一種急性感染，發(fā)病率和致死率均較高，高齡、生活習(xí)慣不良、工作環(huán)境差等均會誘發(fā)患者發(fā)生重癥細(xì)菌感染，對患者身心健康造成一定影響[12]。藥物是臨床常用的治療方法，由于感染發(fā)生原因不同，臨床藥物的使用也存在一定差異，但均以抗菌藥物為主[13]。重癥細(xì)菌感染患者多表現(xiàn)為菌血癥、重癥肺炎等，均由金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌感染所致。本研究使用的利奈唑胺是一種細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，該藥物對甲氧西林、金黃色葡萄球菌、青霉素敏感，均具有良好的抗菌作用，故臨床常用利奈唑胺治療肺炎感染患者，并具有一定治療效果[14-15]。但由于臨床抗菌藥物濫用情況增加，新型抗菌藥物研發(fā)速度較為緩慢，臨床抗菌藥物治療效果并不理想，既往用藥方案已經(jīng)不能滿足目前重癥細(xì)菌感染患者的治療需求。因此，優(yōu)化既往用藥方案，對提高臨床藥物效果是十分重要的。本研究中，觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，提示PK/PD理論指導(dǎo)下利奈唑胺治療效果更為顯著，能促進(jìn)患者恢復(fù)。

陳培莉等[16]研究指出，利奈唑胺能降低患者機(jī)體炎癥水平，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝平衡。IL-6是一種促炎因子，可反映機(jī)體炎癥程度；IL-1β為巨噬細(xì)胞分泌的主要炎癥因子之一；hs-CRP是一種反映嚴(yán)重炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)記物；TNF-α是一種多功能炎性細(xì)胞因子，可刺激IL-6等促炎因子生成并使機(jī)體持續(xù)存在炎癥反應(yīng)。本研究中，治療后觀察組患者各項炎癥因子水平均低于對照組，提示PK/PD理論指導(dǎo)下利奈唑胺治療能有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。這是由于利奈唑胺與其他抗菌藥物不同，該藥物不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，通過作用于細(xì)菌50S核糖體抑制mRNA與核糖體鏈接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，最終抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[17-18]。PK主要是研究藥物在體內(nèi)量的變化規(guī)律，用數(shù)學(xué)模型來表明藥物在體內(nèi)分布、數(shù)量（或濃度）與時間的關(guān)系；PD主要是研究藥物效應(yīng)隨著給藥實(shí)踐、藥物濃度而變化的動力學(xué)過程[19]。PK/PD理論則是將PK和PD結(jié)合起來，并研究藥物劑量相對應(yīng)的時間、濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系[20]，利奈唑胺PK/PD參數(shù)顯示，利奈唑胺為時間依賴性且PAE較短的藥物，該藥物起效時間較快，能短時間到達(dá)藥物濃度峰值，但達(dá)峰值后患者藥效持續(xù)時間較短，無法起到長時間治療的作用。而在PK/PD理論指導(dǎo)下，增加了利奈唑胺每天給藥次數(shù)，延長藥效作用時間，機(jī)體長時間在利奈唑胺作用下，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成程度增加，干擾炎癥因子釋放，從而使炎癥反應(yīng)減輕。任欣欣等[21]研究指出，利奈唑胺能改善患者肺功能指標(biāo)。FVC、FEV1等均是臨床判斷肺部疾病程度的指標(biāo)；MVV能反映患者儲氣能力。本研究中，治療后觀察組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、MVV水平均明顯高于對照組，提示在PK/PD理論指導(dǎo)下，能有效改善患者肺功能，緩解患者呼氣困難等癥狀。這是由于在PK/PD理論指導(dǎo)下，提高了利奈唑胺藥效，加強(qiáng)其對感染病原菌的殺菌作用，延長藥物作用時間，加之患者對利奈唑胺的耐藥性較低，使機(jī)體抗菌作用增強(qiáng)，促進(jìn)患者恢復(fù)，患者肺部炎癥程度降低，通氣功能改善，臨床相關(guān)癥狀也隨之減少。另外，本研究結(jié)果表明，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示該理論指導(dǎo)下的給藥方案并未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，具有一定安全性。

綜上所述，PK/PD理論指導(dǎo)下利奈唑胺治療重癥細(xì)菌感染患者的臨床療效顯著，能有效降低患者炎癥因子水平，改善患者肺功能及氧化應(yīng)激水平，安全性較高，具有一定的臨床實(shí)踐價值。