劉愛紅 朱雪琴 溫濤

(上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院 1感染性疾病科，上海 200125；2老年醫(yī)學(xué)科)

老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性進(jìn)行性肺部和全身炎癥性疾病，可以預(yù)防和治療，主要影響肺實(shí)質(zhì)和外周氣道，導(dǎo)致進(jìn)行性和不可逆的氣流阻塞，特征是持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限，通常與顯著暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和(或)肺泡異常有關(guān)。COPD的發(fā)展是由多種刺激(如香煙煙霧、細(xì)菌和病毒感染、空氣污染等)引起的持續(xù)肺部炎癥所促進(jìn)〔1〕。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)，到2022年，將成為全球第五大疾病負(fù)擔(dān)，對(duì)人類身體健康造成巨大疾病負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球約有6億人被診斷為COPD，而中國約有1億人患有COPD。隨著人口老齡化發(fā)展，COPD的患病率占40歲以上人群的13.7%，男性多于女性，農(nóng)村高于城市。在我國，COPD是導(dǎo)致慢性呼吸衰竭和慢性肺源性心臟病最常見的病因〔2〕。老年患者居多，隨病程延長和病情進(jìn)行性進(jìn)展、反復(fù)發(fā)作，易引起肺動(dòng)脈高壓，可表現(xiàn)為異常氣促、胸悶、胸痛、頭暈或暈厥、咯血等癥狀，嚴(yán)重者可進(jìn)展為肺源性心臟病及心臟衰竭，是導(dǎo)致COPD患者死亡的重要原因〔3〕。但肺動(dòng)脈高壓的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，不同病情程度患者的癥狀表現(xiàn)存在不同，不易被引起重視。若能對(duì)肺動(dòng)脈高壓病情程度進(jìn)行有效評(píng)估，對(duì)臨床及時(shí)治療和控制病情具有重要意義。C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)是評(píng)估COPD診療中的常用指標(biāo)，可以評(píng)價(jià)患者炎癥反應(yīng)和感染情況〔4〕，而動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)〔血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)〕可以評(píng)價(jià)COPD患者機(jī)體缺氧程度〔5〕，與COPD病情變化關(guān)系密切。本研究擬分析CRP、PCT和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)對(duì)老年COPD合并肺動(dòng)脈高壓的臨床評(píng)估意義和價(jià)值。

1 資料與方法

1.1對(duì)象資料 回顧性分析2020年9月至2021年9月在上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院老年科、全科醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科住院治療的143例老年COPD患者，年齡60～89歲，平均(69.23±3.23)；依據(jù)心臟彩色多普勒超聲測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)結(jié)果分為研究組(COPD合并肺動(dòng)脈高壓)77例和對(duì)照組(單純COPD)66例。研究組進(jìn)一步分為輕度升高組29例(30 mmHg≤PASP<50 mmHg)、中度升高組31例(50 mmHg≤PASP<70 mmHg)和重度升高組17例(PASP≤70 mmHg)3個(gè)亞組。上述各組性別、年齡、 吸煙史等資料比較均無顯著差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合COPD診治指南(2021年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；(2)所有研究對(duì)象知曉實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，同意配合診斷研究，相關(guān)檢查和住院信息等臨床臨床資料保留完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往或現(xiàn)在有心肌梗死、房顫、腎功能不全、肺栓塞、急性腦出血及惡性腫瘤者；(2)合并其他急性感染者；(3)發(fā)生嚴(yán)重不良事件者；(4)患者治療依從性差或臨床資料不全；(5)患者主訴不清。

1.2血清CRP、PCT檢測(cè) 血清CRP使用免疫散射比濁法測(cè)定患者外周靜脈血，可溶性抗原與特異性抗體反應(yīng)形成不溶性免疫復(fù)合物，使反應(yīng)液產(chǎn)生濁度。當(dāng)光線通過反應(yīng)懸液時(shí)發(fā)生散射并由特定蛋白分析儀檢測(cè)。散射光值與測(cè)試樣品種的特定蛋白濃度呈一定比例，儀器會(huì)自動(dòng)計(jì)算出樣品中特定蛋白濃度。PCT使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，運(yùn)用雙單克隆抗體，其中一個(gè)抗體為降鈣素抗體，另一個(gè)為抗鈣素抗體，分別結(jié)合到PCT分子的降鈣素和抗鈣素部位，可排除交叉反應(yīng)。其中一個(gè)抗體是光標(biāo)記的，另一個(gè)未標(biāo)記的抗體固定在試管內(nèi)，反應(yīng)過程中兩個(gè)抗體與PCT分子結(jié)合形成復(fù)合體，發(fā)光部位位于反應(yīng)管的表面。該法操作簡便，特異性強(qiáng)，敏感性高。

1.3動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo) 靜臥并停止吸氧30 min后，采集橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈血2 ml，利用ABL90FLEX型血?dú)夥治鰞x測(cè)定PaCO2、PaO2和SaO2等指標(biāo)。使用電化學(xué)原理和光學(xué)檢測(cè)原理，與配套的測(cè)試卡和質(zhì)控/定標(biāo)液共同使用，在臨床上用于對(duì)來源于人體的全血樣本中的被分析物進(jìn)行定量檢測(cè)。

1.4PASP測(cè)定 由我院資深心臟超聲醫(yī)師使用PHILIPS IE33 PASP測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定PASP(三尖瓣反流最大壓差+右房壓力)。其中右房壓可依據(jù)下腔靜脈寬度及呼吸變異率來估測(cè)。

1.5儀器與試劑 深圳國賽生物技術(shù)有限公司的Astep Plus特定蛋白分析儀及配套試劑檢測(cè)；Kemil化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑；丹麥雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司的ABL90FLEX型血?dú)夥治鰞x。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0版本行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)、方差檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)及Spearman相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1研究組和對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較 研究組CRP、PCT、PaCO2水平顯著高于對(duì)照組，PaO2、SaO2顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組CRP、PCT、PaCO2、PaO2、SaO2指標(biāo)比較〔M(P25,P75)〕

2.2不同病情程度肺動(dòng)脈高壓患者相關(guān)指標(biāo)比較 輕度組、中度組和重度組CRP、PCT、PaCO2水平依次升高，PaO2、SaO2依次下降(P<0.05)。其中，血清CRP、PCT重度組與輕度組差異顯著(P<0.05)，與中度組比差異不顯著，輕度與中度組間差異不顯著;PaCO2重度組與輕度及中度組比差異顯著(P<0.05)，輕度與中度組間差異不顯著；PaO2和SaO2中度和重度與輕度組比差異顯著(P<0.05)，見表2。

表2 研究組3個(gè)亞組CRP、PCT、PaCO2、PaO2、SO2指標(biāo)比較〔M(P25,P75)〕

2.3血清CRP、PCT、PaCO2、PaO2、SaO2與PASP相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，COPD患者CRP(r=0.350，P=0.002) 、PCT(r=0.299，P=0.009) 、PaCO2(r=0.618，P<0.001)與PASP呈正相關(guān)，PaO2(r=-0.325，P=0.002)、SO2(r=-0.376，P<0.001)與PASP呈負(fù)相關(guān)。

3 討 論

肺動(dòng)脈高壓是COPD的常見并發(fā)癥，其發(fā)生與COPD患者發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)，經(jīng)常發(fā)生在COPD的不同階段，〔7〕尤其是在COPD晚期患者中，據(jù)報(bào)道，COPD合并肺動(dòng)脈高壓的患病率在20%～90%〔8〕。其發(fā)生原因與持續(xù)系統(tǒng)性炎癥、長期低氧條件和血管內(nèi)皮功能失調(diào)等因素有關(guān)〔9,10〕。當(dāng)COPD導(dǎo)致氣道阻塞并損害肺實(shí)質(zhì)和肺血管系統(tǒng)時(shí)，肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞將發(fā)生增生和纖維化，造成肺小動(dòng)脈管壁增厚、管腔狹窄或纖維化，甚至完全閉塞，使肺血管阻力增加，最終導(dǎo)致肺循環(huán)重塑和肺動(dòng)脈高壓發(fā)生。COPD患者的肺動(dòng)脈高壓是一種不可逆的病理變化，對(duì)患者的不良預(yù)后有重要影響，患者長期低氧可導(dǎo)致低氧性肺血管收縮，血管舒張因子和內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)介質(zhì)分泌紊亂，從而導(dǎo)致異常的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，形成不可逆性的肺血管重構(gòu)，血管阻力反復(fù)疊加，惡性循環(huán)的發(fā)生導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓〔11〕。早期及時(shí)診斷并準(zhǔn)確評(píng)估肺動(dòng)脈高壓，對(duì)延緩病情進(jìn)展和改善患者預(yù)后意義重大。

COPD全球倡議戰(zhàn)略文件建議，抗生素的使用應(yīng)基于感染的臨床癥狀、血清CRP水平和血降鈣素原水平。CRP是一種由肝臟合成的，能與肺炎雙球菌細(xì)胞壁C-多糖起反應(yīng)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，CRP不僅結(jié)合細(xì)菌、原蟲及真菌等多糖物質(zhì)，還有激活補(bǔ)體、促進(jìn)吞噬和調(diào)節(jié)免疫。COPD患者存在全身炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎性因子釋放增加，并刺激CRP分泌量增加，感染期間，尤其是細(xì)菌感染期間，血清CRP濃度升高是評(píng)估COPD患者炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其表達(dá)水平不會(huì)受到皮質(zhì)激素治療的影響，也是診斷COPD急性加重期最具選擇性的生物標(biāo)志物。楊文漪等〔12〕研究顯示CRP指標(biāo)的下降，患者肺功能狀況明顯改善，CRP對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)靈敏度及特異度均較高〔12〕。CRP與COPD合并肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和發(fā)展等病理過程密切相關(guān)，C-反應(yīng)蛋白(CRP)的降低也是COPD合并肺動(dòng)脈高壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CRP對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)值較高，可作為其預(yù)測(cè)因子〔13〕。

COPD急性加重是一種非常常見的疾病，20%的COPD患者會(huì)隨著病情加重而入院。PCT是合成降鈣素的前肽，由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，健康生理狀態(tài)下人體中有極少量PCT，然而在患者發(fā)生感染或炎癥時(shí)，機(jī)體在細(xì)菌毒素及炎癥因子刺激下，PCT含量迅速增加〔14〕，在全身炎癥反應(yīng)前2～3 h即顯著升高，與炎癥反應(yīng)程度具備良好的相關(guān)性，在早期炎癥反應(yīng)可作為診斷參考。SaO2是反映COPD急性期呼吸循環(huán)狀況的直觀指標(biāo)，PaCO2、PaO2、SO2惡化提示COPD患者低氧血癥和高碳酸血癥加重，肺動(dòng)脈高壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加〔15〕。健康成年人的PCT水平較低，一般<0.1 ng/ml；然而，PCT具有很高的敏感性和特異性，在細(xì)菌感染、敗血癥和其他情況下，PCT水平顯著增加，可能會(huì)增加基線值的1 000倍以上〔16〕。PCT可在感染后2～4 h內(nèi)檢測(cè)到，并在6～24 h內(nèi)達(dá)到峰值。其在血液循環(huán)中的半衰期為25～30 h。唯一可用的清除途徑是腎代謝，腎功能不全患者的PCT代謝略有延長〔17〕。PCT不受糖皮質(zhì)激素和非甾體藥物等影響，也不受身體自身免疫反應(yīng)的影響，因此，病毒感染患者的PCT水平不會(huì)顯著增加〔18〕。目前，PCT已廣泛用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐中抗生素的使用，也可用于預(yù)測(cè)某些疾病的預(yù)后。也有研究表明，急性加重患者PCT水平可能反映COPD的嚴(yán)重程度，并可作為預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的參考值。血清PCT水平可作為預(yù)測(cè)住院時(shí)間和費(fèi)用的指標(biāo)〔19，20〕。

慢性呼吸衰竭(CRF)伴低氧血癥損害了COPD患者的日常生活能力(ADL)并導(dǎo)致不良預(yù)后。由于CRF很少可逆，預(yù)防疾病進(jìn)展對(duì)于患者的管理至關(guān)重要。COPD和輕度低氧血癥患者在1年后重復(fù)血?dú)夥治隹深A(yù)測(cè)CRF的發(fā)展。動(dòng)脈血?dú)夥治鍪谦@取身體氧合、通氣和酸堿狀態(tài)信息的金標(biāo)準(zhǔn)。

本研究結(jié)果與已有報(bào)道〔21〕相符，表明CRP、PCT和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)與肺動(dòng)脈高壓發(fā)生存在緊密關(guān)聯(lián)，對(duì)入院早期診斷評(píng)估肺動(dòng)脈高壓病情程度有輔助價(jià)值。分析原因認(rèn)為，隨著肺動(dòng)脈高壓程度的提高，肺彌散功能隨之明顯減退，肺部炎癥反應(yīng)加重并產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致CRP、PCT水平明顯升高。同時(shí)肺部炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓病情進(jìn)展，二者形成惡性循環(huán)，加重機(jī)體低氧血癥和高碳酸血癥程度，表現(xiàn)為PaCO2升高和PaO2、SO2明顯下降。代靈靈等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者較單純COPD患者1年內(nèi)急性加重次數(shù)更多，且系統(tǒng)性感染與全身炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重，也提示肺動(dòng)脈高壓與炎癥反應(yīng)的關(guān)系密切。