薛興翠 孫軍奎

(青海紅十字醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810000)

甲狀腺功能的異?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)心血管疾病的直接影響或間接與后者的危險(xiǎn)因素產(chǎn)生復(fù)雜的聯(lián)系而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良的影響〔1,2〕。甲狀腺功能亢進(jìn)通常與收縮壓升高、房顫、高凝狀態(tài)有關(guān)；而甲狀腺功能減退通常導(dǎo)致高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化〔3～7〕。亞臨床甲狀腺功能減退定義為促甲狀腺激素(TSH)水平升高及游離甲狀腺激素水平(FT4)正常，既往臨床研究表明，其與血脂代謝異常、高血壓、腎功能損害、加速動(dòng)脈粥樣硬化及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病有關(guān)〔8～10〕。目前有相關(guān)研究顯示在急性心肌梗死(AMI)早期階段甲狀腺功能會(huì)發(fā)現(xiàn)變化，并且對(duì)于AMI后的心臟重構(gòu)作用非常重要〔11,12〕。然而，對(duì)于甲功的變化對(duì)AMI患者的預(yù)后方面的研究甚少。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)是通過(guò)經(jīng)皮穿刺周圍動(dòng)脈,經(jīng)血管途徑送入球囊導(dǎo)管和(或)支架等介入治療器械到達(dá)狹窄冠狀動(dòng)脈,對(duì)狹窄血管進(jìn)行擴(kuò)張和植入支架的一種心臟導(dǎo)管治療方法。近年來(lái)藥物洗脫支架(DES)、血小板糖蛋白(GP)A Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的使用和橈動(dòng)脈入路在臨床的普及，使 PCI 技術(shù)日漸成熟，安全性不斷得到提高，介入治療技術(shù)應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，PCI 已是冠心病治療非常重要及廣為應(yīng)用的技術(shù)〔13〕。本研究擬探討甲狀腺功能減退對(duì)接受PCI術(shù)的AMI患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1研究對(duì)象 本研究為前瞻性隊(duì)列研究。 收集2011年1月至2012年6月就診于青海紅十字醫(yī)院并確診為AMI并行PCI的患者。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清心肌標(biāo)志物升高，包括肌鈣蛋白(cTn)I和肌酸激酶同工酶(CK-MB)，并至少伴有以下一項(xiàng)臨床指標(biāo)：①典型的缺血胸痛癥狀；②新發(fā)生的缺血性心電圖改變(新的ST-T改變或左束支傳導(dǎo)阻滯)；③影像學(xué)證據(jù)顯示有新的心肌活性喪失或新發(fā)的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病年齡18～75歲；(2)經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為一支或多支冠狀動(dòng)脈狹窄70%及以上和(或)左主干狹窄≥50%并接受 PCI 。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)或可能的中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)患者；(2)住院前3個(gè)月內(nèi)接受影響甲狀腺功能藥物治療的患者；(3)合并心、肝、肺、腎等嚴(yán)重內(nèi)科疾病的患者；(4)隨訪期間服用影響甲狀腺激素藥物的患者。本研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，試驗(yàn)遵循了赫爾辛基宣言，所有受試者自愿參加并簽署知情同意書(shū)。最終949例患者納入并完成研究。根據(jù)甲狀腺功能的結(jié)果分為T(mén)SH正常組890例與TSH升高組59例。

1.2甲狀腺功能的測(cè)定和定義 所有患者入院后即采集血液進(jìn)行甲狀腺功能等血液及生化指標(biāo)的檢測(cè)。血清TSH及游離甲狀腺素(FT4)的檢測(cè)采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定。FT4參考范圍12～22 pmol/L，TSH水平參考范圍為0.27～4.20 μIU/ml。臨床型甲狀腺功能減退定義為有既往病史或甲狀腺功能提示TSH>4.2 μIU/ml且FT4<12 pmol/L。亞臨床型甲狀腺功能減退定義為有既往病史或甲狀腺功能提示TSH>4.2 μIU/ml且FT4在正常范圍內(nèi)。甲狀腺功能正常定義為無(wú)甲減病史，且TSH、FT4均在正常范圍內(nèi)。本研究中，甲狀腺功能減退包括臨床型與亞臨床型甲減。

1.3PCI及藥物治療 PCI手術(shù)均由青海紅十字醫(yī)院醫(yī)師嚴(yán)格按操作規(guī)程完成。所有患者入院后常規(guī)口服阿司匹林300 mg及硫酸氫氯吡格雷300 mg抗血小板聚集治療。常規(guī)消毒鋪巾后，首選右側(cè)橈動(dòng)脈穿刺入路。通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果確定罪犯血管及狹窄程度，沿導(dǎo)絲置入球囊，在病變部位預(yù)擴(kuò)張后置入藥物洗脫支架 (DES)， 根據(jù)支架擴(kuò)張情況選擇性球囊后擴(kuò)張。術(shù)后1年口服阿司匹林100 mg/d、硫酸氫氯吡格雷75 mg/d及阿托伐他汀鈣 20 mg/d。

1.4隨訪 隨訪起始時(shí)間為甲狀腺功能檢測(cè)時(shí)間。根據(jù)隨訪時(shí)間表,每6個(gè)月與患者進(jìn)行電話隨訪。若患者再次入院治療，則檢查相關(guān)住院資料。在外院進(jìn)行治療者，要求患者將住院資料及診斷信息以傳真形式反饋到研究組。隨訪終點(diǎn)為2017年6月或隨訪期內(nèi)死亡。意外死亡患者作為刪失數(shù)據(jù)處理，刪失時(shí)間為死亡時(shí)間。失訪患者以最后一次隨訪時(shí)間作為刪失時(shí)間。主要研究終點(diǎn)為全因死亡，定義為任何原因?qū)е碌淖匀凰劳?。次要研究終點(diǎn)為心源性死亡，定義為猝死、心力衰竭導(dǎo)致的死亡、惡性心律失常導(dǎo)致的死亡及心肌梗死引起的死亡。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或 Fisher確切概率法，Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier圖進(jìn)行生存分析，組間生存率比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。采用多因素Cox回歸分析TSH升高與全因死亡率之間的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料分析 兩組性別、年齡、年齡≥65歲、入院診斷、TSH、FT4、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

2.2TSH正常組與TSH升高組臨床結(jié)局比較 對(duì)所有患者進(jìn)行了5年的隨訪，中位隨訪時(shí)間為2.4年。其中失訪或意外死亡人數(shù)為30例，TSH正常組28例，TSH升高組2例。兩組全因死亡人數(shù)、心源性死亡人數(shù)、院內(nèi)死亡人數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。TSH水平升高顯示與全因死亡率、心源性死亡率及院內(nèi)死亡率顯著相關(guān)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床結(jié)局比較〔n(%)〕

2.3Kaplan-Meier法分析比較各組的全因死亡率和心源性死亡率 經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)后，TSH升高組的預(yù)后明顯差于TSH正常組，兩組全因死亡率和心源性死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank,P=0.001,0.042)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組全因死亡率及心源性死亡率的Kaplan-Meier生存曲線

2.4多因素Cox回歸分析TSH升高與全因死亡率的關(guān)系 模型校正后，TSH升高對(duì)全因死亡率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 多因素Cox回歸分析TSH升高與全因死亡率的關(guān)系

3 討 論

本研究結(jié)果提示TSH升高可能為影響AMI患者PCI術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對(duì)55項(xiàng)隊(duì)列研究的meta分析顯示，與甲狀腺功能正常組比較，無(wú)論在普通人群抑或心臟病患者，甲狀腺功能減退與更高的全因性死亡及心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔14〕。最近的研究表明，甲狀腺功能減退是接受PCI患者心血管和腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，它還強(qiáng)調(diào)，適當(dāng)?shù)募谞钕偌に匮a(bǔ)充治療可以預(yù)防心血管事件〔15〕。另一項(xiàng)研究分析表明，亞臨床甲減與大多數(shù)接受PCI的急性冠脈綜合征患者的不良臨床結(jié)局有關(guān)，包括心源性死亡及血運(yùn)重建〔16〕。

既往有小規(guī)模的研究表明，甲狀腺功能的改善有利于AMI患者心臟功能的改善。在此項(xiàng)研究中，游離甲狀腺激素水平在AMI急性期趨于下降〔12〕。目前這種現(xiàn)象通常被認(rèn)為是對(duì)應(yīng)激狀態(tài)的一種適應(yīng)，因?yàn)榧谞钕偌に嘏c心臟收縮功能有關(guān)，而重癥疾病狀態(tài)下甲狀腺激素水平的下調(diào)是人體進(jìn)行自我保護(hù)的反饋調(diào)節(jié)，較低的甲狀腺激素水平有利于降低代謝消耗從而保護(hù)也臟功能，這也是有些研究者并不強(qiáng)調(diào)糾正重癥疾病甲減狀態(tài)的原因之一。在動(dòng)物模型中亦有相似的發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退可能引起進(jìn)一步的心臟重構(gòu)，導(dǎo)致心臟功能的下降及冠脈微循環(huán)血流受損。而對(duì)心肌梗死小鼠補(bǔ)充低劑量的甲狀腺激素維持治療，可顯著減少心肌纖維化，改善心臟功能〔17～21〕。目前研究顯示，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度的增加，可作為心血管標(biāo)志物的替代指標(biāo)，結(jié)果顯示其與甲狀腺功能減退有關(guān)；在甲狀腺激素替代治療后，經(jīng)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張功能(用于評(píng)估內(nèi)皮功能)亦得到改善。這有利于部分解釋為何甲狀腺功能減退與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔22,23〕。還有研究顯示，腦卒中患者的凝血功能和纖溶系統(tǒng)級(jí)聯(lián)的變化也與甲狀腺功能減退有關(guān)〔24〕。然而，在本研究發(fā)現(xiàn)TSH水平升高與非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中及靶血管血運(yùn)重建無(wú)關(guān)。這樣的結(jié)果考慮與亞臨床甲減患者也被納入研究有關(guān)。因?yàn)槟壳把芯堪l(fā)現(xiàn)與臨床甲減不同，亞臨床甲減與冠心病的發(fā)病率、死亡率、心功能不全及心血管事件之間的關(guān)系尚有爭(zhēng)議〔25～27〕。

本研究尚存在以下不足。首先，AMI患者的甲狀腺激素水平可以在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生很大的變化，本研究納入的患者僅完成了一次甲狀腺功能評(píng)價(jià)，未能進(jìn)行甲狀腺功能復(fù)查，所以無(wú)法鑒別此類短暫性的甲狀腺功能變化。詳細(xì)的隨訪可能有助于進(jìn)一步解釋我們的發(fā)現(xiàn)。其次，本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括入院前3個(gè)月內(nèi)服用影響甲狀腺功能的胺碘酮、糖皮質(zhì)激素類藥物，但不能排除更早時(shí)間服用胺碘酮藥物對(duì)甲狀腺功能的殘留效應(yīng)。一些影響甲狀腺功能的因素如飲食差異等也未能充分調(diào)查。最后，如前所述，兩組患者的樣本量差異較大，而TSH升高組的樣本數(shù)較少，也影響了進(jìn)一步的分析。因此未來(lái)需要更大樣本量的研究加以證實(shí)。